背景介绍
肠-脑轴描述了肠道上皮、肠黏膜免疫系统、肠道微生物群三者与肠神经系统之间的双向交互作用。
为神经系统对外源性环境刺激(如营养感知)应答建立了通路，还提供了大脑皮层感觉中心对肠道活动的反馈通路。
肠道上皮是产生激素和神经递质的主要来源之一，会对神经系统功能产生重大影响。而肠道微生物对肠脑轴的影响也十分深远。
已有研究表明，肠道微生物紊乱不仅会引起肠道相关疾病，还与一些神经系统疾病发生有关，比如孤独症、帕金森症、阿尔茨海默病、焦虑症、抑郁症等。
一、肠神经系统的结构
肠道是由神经高度支配的器官，肠神经系统属于自主神经系统中庞大且复杂的一个分支，由神经元和神经胶质细胞组成。
肠道神经系统在空间上由3层神经元组成：来自中枢神经系统的交感神经输入；嵌入肠平滑肌固有肌层的肌神经丛；覆盖在肠黏膜下的黏膜下神经丛。
黏膜下神经丛可以调节分泌、控制血管功能；而肌间神经丛调节肠道蠕动。肠道神经系统是通过迷走神经向中枢神经系统发出信号的。
上图展示了肠脑轴（左）及肠神经系统与肠粘膜之间的相互作用（右）。
肠道上皮细胞、免疫细胞与可溶性神经活性信号，可以通过三种机制将肠道微生物群的刺激传递到肠神经系统：
1）肠上皮的肠内分泌细胞形成神经足突触与神经元直接接触。（如图中所标①）；
2）肠内分泌细胞接受来自肠腔的代谢物刺激后，将信号转化为激素或神经活性分子（如将色氨酸转化成5-羟色胺），作用于黏膜下神经丛的神经元。（如图中所标②）；
3）肠内分泌细胞释放激素或神经活性肽，扩散到肠道血液循环系统后，通过血液循环作用于肠神经系统与中枢神经系统。（如图中所标③）。
二、肠道微生物群与肠-脑轴
我们对肠-脑轴通讯网络的理解大部分来自于对无菌小鼠和其他无菌动物模型的研究，研究者利用这些模型对肠道微生物组变化和多种神经系统疾病的相关性进行了研究。
一 、肠道微生物与肠-脑轴在孤独症中的作用
Sharon等人发现孤独症患者的肠道微生物种类与正常人相比有差异。
研究中给无菌小鼠移植自闭症患者的菌群后，无菌小鼠不仅出现了孤独症症状与神经化学变化，结肠中的微生物代谢物水平也表现出显著差异。
如5-氨基戊酸和牛磺酸水平显著降低，这两种物质都是GABA-A受体激动剂，已有研究表明它们在孤独症患者中的水平也是较低的。
表明肠道微生物分泌代谢物影响抑制性神经元GABA信号，从而影响孤独症症状表现。
此外，研究中从受孕到成年期间，让孤独症模型小鼠口服5-氨基戊酸或牛磺酸，可以降低前额皮质神经元的兴奋性，减少孤独症样行为。
Sharon G et al. Cell 2019
二、肠道微生物与肠脑轴在行为调节中的作用
肠道微生物群可以通过肠-脑轴对社交、压力、抑郁相关行为进行调节。
研究表明，无菌小鼠社交能力异常，但是补充常见的肠道益生菌如鼠李糖乳杆菌、短双歧杆菌后，就可以通过增强迷走神经GABA能信号传导，或者增加短链脂肪酸、5-羟色胺水平，分别使小鼠的应激相关行为与抑郁相关行为减少。
在功能性消化不良的小鼠及患者中，检测到肠上皮中识别微生物群配体的受体缺陷（如NOD1与 NLRP6），分别与应激和焦虑样行为易感性增加有关。
三、肠道微生物通过肠-脑轴在神经退行性疾病中发挥作用
（一）帕金森病（PD）
研究者建立了α-突触核蛋白过表达的PD小鼠模型（以下简称ASO小鼠）。
研究发现与PD患者微生物定植的ASO小鼠相比，抗生素处理的ASO小鼠在协调运动测试中表现出受到的运动损伤更小，这表明小鼠出生后，肠道微生物群会参与神经系统调节复杂动作的过程，发挥至关重要的作用。
与移植了健康人肠道菌群的ASO小鼠相比，移植帕金森患者菌群的ASO小鼠表现出明显的菌群生态失调，比如毛螺菌科与瘤胃球菌科减少、变形菌门增加。
这些变化可能导致小鼠体内短链脂肪酸水平失调，具体表现在乙酸水平降低，丁酸与丙酸水平升高。
研究也表明，与未处理的对照组相比，无菌ASO小鼠补充短链脂肪酸后，小胶质细胞引起的神经炎症加重、α-突触核蛋白聚集增加、运动功能障碍加重，这些现象证明了肠道菌群代谢物紊乱在疾病发展中发挥着作用。
Sampson TR et al.Cell.2016
（二）阿尔茨海默病（AD）
研究者采用三重转基因AD小鼠模型(以下简称3xTg小鼠)进行研究，该模型含有3个与AD相关的基因突变。
与移植了健康人肠道菌群的3xTg小鼠相比，移植AD患者菌群的3xTg无菌小鼠表现出病理情况加重与认知功能障碍。小鼠大脑中多不饱和脂肪酸水平异常升高，使小胶质细胞激活、炎症增加。其中多不饱和脂肪酸水平上升与肠道中拟杆菌属种类增加有关。
有研究表明AD患者中的产丁酸菌合成短链脂肪酸水平显著降低。
移植AD患者肠道菌群的无菌小鼠产生的短链脂肪酸水平降低，此现象可能会破坏血脑屏障内稳态、抑制先天免疫与神经胶质细胞。
以上研究结果都表明了肠道微生物群在介导神经炎症和认知功能进行性下降中起关键作用。
Silva YP et al.Front Endocrinol (Lausanne). 2020
三、肠胶质细胞
肠神经系统由神经元和神经胶质细胞组成。
最初人们认为肠胶质细胞只是对神经元起支持作用。研究表明肠胶质细胞还参与维持肠上皮屏障，具有类似巨噬细胞样的免疫激活功能，与中枢神经系统的小胶质细胞有一些相似的作用。
肠胶质细胞具有高度异质性，在位置、形态与关键标记的表达上都有所不同。
肠胶质细胞的分类
Ⅰ型：位于神经节内。（图b、f）
Ⅱ型：细长呈“纤维状”，位于神经节之间。（图c、g）
Ⅲ型：具有多级突起，位于黏膜层。（图d、h）
Ⅳ型：具有细长的不分枝的双极突出，沿着肠环形和纵向肌肉内的神经纤维分布。（图e、i）
Boesmans W et al . Glia. 2015
四、肠神经系统对肠上皮屏障功能的调控
胃肠道上皮细胞层是机体防御病原体和共生微生物的屏障，还可以选择性吸收营养物质。
肠道上皮细胞经过紧密连接、粘附连接、桥粒连接形成肠道上皮屏障。在胃肠道炎症疾病中，这些连接被削弱，屏障通透性增加，造成“肠漏”。
肠神经系统中的肠胶质细胞在维持肠上皮屏障上非常重要。
研究表明上皮细胞的成熟依赖于一种关键蛋白：胶质细胞源性神经营养因子(GDNF)蛋白，这种蛋白在肠胶质细胞中高度表达。
研究者证实了GDNF通过调节桥粒钙粘蛋白Dsg2，在体外促进上皮成熟。GDNF的缺失也与炎症性肠病患者肠屏障功能降低密切相关。
Meir M et al.Int J Mol Sci. 2021
图注：与未处理的对照组相比，Caco2细胞（肠上皮细胞模型）与肠胶质细胞（EGC）共培养 24 小时后，三种肠上皮细胞连接蛋白（Dsg2、E-Cadherin、Claudin1）的免疫荧光染色更加清晰。
五、肠内分泌细胞与肠神经系统的通讯
肠内分泌细胞（EECs）是与肠神经系统通讯的主要细胞。
1）EECs可以直接分泌神经肽胆囊收缩素或者肽YY等化学信息，向黏膜下神经元提供旁分泌信号，再通过迷走神经进一步与中枢神经系统交流。
2）EECs还可以感知肠道内容物的刺激后，将某些内容物进行修饰转化成化学信号，比如EECs可以将色氨酸转化为5-羟色胺与吲哚衍生物后继续信号传导。色氨酸及其下游代谢物犬尿氨酸对肠-脑和肠神经系统信号传导非常重要。
3）EECs还可以直接与肠神经元形成突触联系。
Bohórquez DV et al.J Clin Invest. 2015
图注：小鼠三叉神经元与肠内分泌细胞体外共培养逐渐形成突触联系的过程。
六、中枢神经系统与肠神经系统之间的通讯
肠神经系统与中枢神经系统进行交流的主要神经元是传入迷走神经自主神经元。中枢处理来自肠道的感觉信息的部位是下丘脑，下丘脑是关键的信息处理器。
而中枢神经系统向肠神经系统输出信号主要通过节后去甲肾上腺素能交感神经传导。
肠道化学信号也可以绕过肠神经系统，直接通过血液体循环，将信号传递至血脑屏障周围，再通过改变血脑屏障渗透压，或者由血脑屏障外的脑室周围感受器感知脑脊液中的代谢物，将信号传至中枢神经系统。
Jeong JK et al. Metabolites . 2021
图注：脑室周围感受器感知脑脊液中的代谢物
七、过敏环境下肠神经系统、肠上皮细胞、免疫细胞之间的相互作用
（一）免疫细胞与肠神经系统相互作用
肥大细胞是过敏反应中的关键免疫细胞，位于肠道黏膜层，与肠神经系统的神经元密切相关。
肥大细胞识别到IgE凝集或病原体受体激活后，脱颗粒释放组胺、血清素等分子，这些分子会作用于神经元上相应的受体，从而改变神经元的阈电位；肥大细胞还能合成神经生长因子，促进神经突生长。神经元也分泌血管活性肠多肽(VIP)、降钙素基因相关肽(CGRP)等神经肽，正反馈激活肥大细胞。
下图展示了肠神经元与肥大细胞之间的相互作用。
Xu H et al . J Neuroinflammation. 2020
（二）免疫细胞与肠上皮细胞相互作用
肠神经系统与肠上皮细胞之间的通讯也在过敏反应中发挥作用。
杯状细胞是常见的肠上皮细胞，杯状细胞相关抗原通路（GAPs）可以递呈肠腔内抗原、参与过敏反应、提升口腔免疫耐受，这条通路是受到肠神经元调节的。杯状细胞相关抗原通路可以采集腔内抗原，将抗原传递给树突状细胞，激活黏膜T细胞。
肠道副交感神经元释放乙酰胆碱，作用于毒蕈碱受体4，介导杯状细胞相关抗原通路的形成，辅助其发挥抗原递呈功能。
八、结论
聚焦肠-脑轴的研究不仅有助于我们理解人类基本的生物学稳态，而且对揭示行为障碍、神经退行性疾病和肠道过敏的发病机制具有巨大的潜力。
鉴于肠道微生物群深刻地影响了出生后肠神经系统的发育，所以肠道微生物也可能影响中枢神经系统的相关疾病。
对肠内分泌细胞和肠胶质细胞亚群进行更好的功能性探索，以及探索其各自在肠-脑信号传导中的作用、其各自在肠神经系统参与神经系统疾病的机制中发挥的作用。研究这些过程的细胞和分子驱动因素对于开发治疗神经退行性疾病的新疗法至关重要。这些疗法会比目前通过益生菌和益生元调节肠道微生物群来改变肠神经系统，从而靶向中枢神经系统功能的方法可能更实用，因为能够避免跨越血脑屏障的治疗方法将会是重大的进步。
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