一、研究背景
注意力缺陷与多动障碍（ADHD）是一种以注意力集中困难和（或）过度活跃多动及情绪易冲动为主要症状的神经发育障碍，干扰儿童认知、社交、运动等功能的发展。
目前，临床上治疗ADHD的常用药物分为兴奋剂和非兴奋剂两类，依照患儿是否合并兴奋剂类药物禁忌症而开具处方，干预机理为提高脑内多巴胺和去甲肾上腺素的水平。
ADHD药物作为精神类药物，多数患儿在服药后出现食欲减退现象，可能导致营养摄入不足，严重者出现营养不良和生长发育延缓。同时，ADHD患儿在服药后还常出现睡眠与情绪障碍（短期）以及身高增长减缓（长期）的副作用。
近年来，随着肠脑轴的发现与相关研究的不断深入，肠道菌群紊乱与神经精神类疾病发生发展之间的相互促进关系被不断发掘，“脑病肠治”的可行性与干预效果也逐渐被证实。为探究ADHD致病的肠脑轴机制，开发基于肠脑轴的ADHD干预靶点、避免精神类药物给ADHD儿童发育方面带来的不利影响，研究人员对ADHD儿童的肠道菌群紊乱特征开展研究。发现ADHD儿童肠道中卵形拟杆菌等拟杆菌属的丰度减少，且与ADHD认知障碍密切相关，并运用动物实验探索出卵形拟杆菌具有改善ADHD认知缺陷的潜在功能及可能机制。
本项研究提示ADHD认知障碍可能与肠道中拟杆菌属缺乏尤其是卵形拟杆菌的缺乏有关，补充ADHD儿童缺乏的卵形拟杆菌具有助力改善患儿认知障碍的潜力。该项研究结果于2022年9月发表在国际权威期刊《肠道菌群》（Gut Microbes）上。
二、实验方案
本项研究共纳入98名6-12岁的ADHD儿童及109名年龄匹配的健康儿童，并依据《精神疾病诊断准则手册（第4版）》（DSM-IV）将入组ADHD儿童分为注意力缺陷主导型（Inattentive ADHD, I-ADHD）、多动冲动主导型（Hyperactive & Impulsive ADHD, HI-ADHD）和复合型（Combined ADHD, C-ADHD）。
本项研究中，注意力缺陷主导型ADHD儿童共38名，多动冲动主导型ADHD儿童共7名，复合型ADHD儿童共53名。
研究人员通过对ADHD儿童和健康儿童的肠道菌群进行宏基因组测序，并结合患儿的ADHD患病类型与症状程度（DSM量表评分），筛选出ADHD儿童肠道中丰度显著减少且与ADHD症状发生密切相关的细菌；并进一步在ADHD常用模型大鼠（自发性高血压大鼠）中探究潜在的ADHD改善功能及可能机制。
三、研究结果
1）ADHD儿童肠道菌群紊乱，拟杆菌属减少、促炎菌增多
宏基因组测序结果显示，ADHD儿童肠道菌群出现紊乱，有33种细菌的丰度显著低于健康儿童、18种细菌的丰度显著高于健康儿童。
其中，ADHD儿童肠道中增多的细菌以普雷沃氏菌属为主，这是一类具有天然抗生素抗性基因的促炎菌，常引发结肠炎；而ADHD儿童肠道中缺乏的细菌以拟杆菌属为主，其中卵形拟杆菌在ADHD儿童肠道中的缺乏程度最为显著和严重。
2）儿童ADHD患病程度与肠道中拟杆菌属减少的幅度密切相关
进一步分析发现，ADHD儿童行为异常程度与肠道菌群紊乱程度正相关、与肠道中拟杆菌属的丰度负相关。具体表现为：
对于健康儿童、仅出现注意力不集中但无多动冲动症状的ADHD儿童、同时存在注意力缺陷与多动冲动症状的ADHD儿童中，隶属于拟杆菌属的多种肠道细菌的丰度均呈现渐进式减少；
同时，结合量表数据对患儿症状程度与肠道细菌丰度的关系进行定量分析发现，ADHD儿童的注意力缺陷程度和多动冲动程度均与患儿肠道中多种拟杆菌属细菌的丰度成负相关。其中以肠道中卵形拟杆菌的丰度下降与患儿症状加重的相关性最为显著。即，发现患儿的ADHD症状数量越多、症状程度越重，患儿肠道中拟杆菌属的丰度就越少。
这提示，拟杆菌属尤其是其中的卵形拟杆菌可能具备保护儿童免受ADHD患病及改善ADHD患儿症状的功能。
3）补充卵形拟杆菌可能通过增强海马体神经元激活和缓解θ波脑电异常改善ADHD认知缺陷
接下来，研究人员利用动物模型探究了卵形拟杆菌是否具有改善ADHD症状的潜在功能。研究人员在给予ADHD模型大鼠10天的联合抗生素干预以清除原有的肠道菌群后，给ADHD模型大鼠连续服用2周的卵形拟杆菌，每日剂量为3×1010cfu/(kg体重)/天，然后开展行为学测试。
研究发现ADHD大鼠的空间认知与记忆功能受损，表现为在Y迷宫新异臂的探索次数明显减少。而在干预后进行的Y迷宫实验结果显示，ADHD大鼠在补充卵形拟杆菌后对迷宫新异臂的探索次数显著增加，表明卵形拟杆菌改善了ADHD大鼠的空间认知与记忆功能，提示卵形拟杆菌具有改善ADHD认知缺陷的潜力。
研究人员进一步通过测定大鼠脑电及Y迷宫试验后大鼠海马体的神经激活情况，探究卵形拟杆菌改善ADHD大鼠认知功能的生理机制。发现ADHD大鼠脑电中θ波的频率、波幅以及在脑电中的占比均异常增加，并且大鼠的海马体神经元在Y迷宫试验中未能正常激活。生理情况下，正常的θ波脑电有助于放松身心、集中精神和提升注意力，而海马体中的海马角(CA)脑区负责记忆和空间处理功能，并参与对他人的识别功能。ADHD大鼠在补充2周的卵形拟杆菌后，脑电中θ波的频率、波幅和占比出现显著下降，同时海马CA1脑区在Y迷宫实验中呈现正常的神经元激活模式。这提示，补充卵形拟杆菌可能通过增强海马体CA1脑区的神经元激活和缓解θ波脑电异常改善ADHD认知缺陷。
四、小结
1、ADHD儿童肠道菌群发生紊乱，主要表现为促炎菌普雷沃氏菌属增多和拟杆菌属丰度减少；
2、发现患儿肠道中拟杆菌属的丰度随ADHD症状加重呈现渐进式减少，即患儿的ADHD症状数量越多、症状程度越重，患儿肠道中拟杆菌属的丰度就越少，其中以卵形拟杆菌减少与ADHD加重间的相关性最为显著；
3、ADHD儿童肠道中缺失的卵形拟杆菌可改善ADHD大鼠的空间认知与记忆功能缺陷，其潜在机制为增强海马体CA1脑区神经元激活并缓解θ波脑电异常；
4、提示ADHD认知障碍可能与肠道中拟杆菌属缺乏尤其是卵形拟杆菌的缺乏有关，补充ADHD儿童缺乏的卵形拟杆菌具有助力改善患儿认知障碍的潜力。
