1. 研究背景
内源性大麻素是一类由机体自身产生的、与植物性大麻素空间结构相近的生物小分子。其在体内与植物来源大麻素的作用机理一致，即与大麻素受体结合进而发挥作用。
近年来，研究发现内源性大麻素广泛参与机体生理功能的调节，包括情绪、记忆、睡眠、痛觉、食欲、代谢、体温、以及免疫与炎症等诸多方面。
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有研究表明，内源性大麻素在神经系统中发挥各项调节作用，机制在于其参与多种神经元神经信号传导的负反馈调节。具体机制如下[1]：
当神经信号传导至突触前神经元的轴突末梢时，突触前膜钙离子内流增加，促使神经递质的释放。神经递质与突触后膜上的受体结合后，引发突触后膜钙离子内流增加，一方面使神经信号继续向突触后神经元传导，另一方面也会促使突触后膜中的内源性大麻素合成酶以细胞膜上的磷脂前体为原料合成内源性大麻素并释放至突触间隙中。
内源性大麻素与突触前膜上的受体结合后，突触前膜钙离子内流下降、钾离子外流增加，进而抑制神经递质的释放，避免神经信号在突触后神经元中过度放大。内源性大麻素在发挥完作用后，经转运蛋白将其摄取回突触后膜，继而由水解酶将其分解失活。
Cannabinoids: potential anticancer agents. Nature Reviews Cancer, 2003, 3(10): 745-755
内源性大麻素系统包括内源性大麻素及其受体、合成酶、转运蛋白和水解酶。目前已知的内源性大麻素共有四种，分别为2-AG、AEA、PEA和OEA。其中，2-AG与AEA相较另两种内源性大麻素具有明显更强的受体亲和性，因此在内源性大麻素系统中起主要作用。
内源性大麻素受体可分为1型（CB1R）和2型（CB2R），在全身广泛分布。CB1R主要分布于中枢神经系统如脑和脊髓中，而CB2R在免疫细胞和造血细胞中分布较多，同时二者均在外周神经系统中广泛分布。内源性大麻素在与受体结合后，将依靠MAGL酶或FAAH酶进行水解。其中2-AG由MAGL酶水解，AEA、PEA、OEA均由FAAH酶水解。
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近期，有多项研究发现孤独症儿童体内内源性大麻素系统功能降低，并发现提升体内内源性大麻素水平可改善孤独症模型小鼠和社交焦虑障碍患者的症状，提示提升内源性大麻素水平具有改善孤独症儿童症状的潜力。
接下来将对其中两项研究进行介绍。
2. 孤独症儿童内源性大麻素系统功能降低
哈尔滨医科大学武丽杰教授团队对哈尔滨市70名3-12岁的孤独症儿童和70名同年龄段的健康儿童进行了血液检测[2]，发现孤独症儿童血浆中四种内源性大麻素水平均显著低于健康儿童。同时，还在孤独症儿童的外周血单个核细胞中发现2型内源性大麻素受体（CB2R）以及两种内源性大麻素水解酶（FAAH和MAGL）的蛋白表达水平均显著高于健康儿童。
这一结果表明，孤独症儿童体内内源性大麻素水平较低，且可能是由于相关水解酶水平升高所致，充分提示孤独症儿童的内源性大麻素系统功能降低。
3. 小鼠实验研究表明提升脑中内源性大麻素水平具有改善孤独症症状的潜力
基于以上临床研究结果，武丽杰教授团队借助孤独症模型小鼠开展进一步探究，发现提高脑中内源性大麻素2-AG的水平具有改善孤独症症状的潜力[2]。
海马体参与情绪调节，其功能异常是造成社交焦虑障碍的重要因素。武丽杰教授团队发现在丙戊酸诱导的孤独症模型小鼠的大脑海马体中，内源性大麻素2-AG的水平显著下降，而1型内源性大麻素受体（CB1R）和两种内源性大麻素水解酶（FAAH和MAGL）的蛋白表达水平均显著高于健康对照小鼠。这一结果与在孤独症儿童外周血单个核细胞中的检测结果极为相近，同时也提示孤独症儿童脑组织中的内源性大麻素系统可能存在异常。
接下来，研究人员通过给小鼠注射2-AG水解酶（MAGL）的抑制剂JZL184提高小鼠海马体和前额叶皮质中内源性大麻素2-AG的水平，并进而探究该方法对于改善小鼠孤独症症状的潜在作用。给药剂量分为两种：大剂量冲击给药，即一次性注射40mg/kg的JZL184；小剂量长期给药，即每天注射1、3或10mg/kg的JZL184，连续注射两周。
相比健康对照小鼠，孤独症模型小鼠表现出对其他小鼠社交意愿降低、对陌生小鼠缺乏社交偏好性以及多动的特征，并且表现出重复和刻板行为，如自我理毛和埋珠行为的次数明显增加。
待孤独症模型小鼠给药完毕后，研究团队开展了行为学测试，发现JZL184的大剂量冲击给药和小剂量长期给药（3mg/kg/d, 10mg/kg/d）均可显著改善孤独症模型小鼠的社交缺陷、多动和重复刻板行为，表现为孤独症小鼠出现明显的社交意愿与社交偏好、自我理毛和埋珠行为明显减少、以及过度运动情况明显改善。
大脑海马体除了参与情绪调节以外，还是负责处理知识学习、形成长期记忆的重要脑区。水迷宫实验结果表明，孤独症模型小鼠的学习能力和空间记忆能力受损，而JZL184的大剂量冲击给药和小剂量长期给药（3mg/kg/d）可显著改善孤独症小鼠的学习能力和空间记忆能力。
以上研究结果表明，通过抑制相应的水解酶提升脑内内源性大麻素2-AG的水平，不仅能够改善孤独症小鼠的社交缺陷、多动和重复刻板行为，还能改善孤独症小鼠的学习能力和空间记忆能力。提示通过药物提升脑内内源性大麻素水平具有改善孤独症儿童症状的潜力。
4. 二期临床试验表明提升患者血浆中内源性大麻素水平可缓解社交焦虑障碍
前文介绍了通过抑制内源性大麻素2-AG的水解提升其脑内水平可改善孤独症小鼠的症状。FAAH酶是除2-AG以外另外三种内源性大麻素AEA、PEA、OEA的水解酶。科学家们正在探索通过抑制FAAH酶提升孤独症儿童体内内源性大麻素水平从而改善孤独症症状的可行性和效果。
目前，由美国强生公司旗下Janssen制药研发的一款高效能口服式FAAH酶抑制剂JNJ-42165279正在13-35岁的孤独症患者中开展二期临床试验。此前，该药的另一项2a期临床试验的结果显示该药具有缓解社交焦虑障碍的作用。该研究成果于2020年10月发表在《自然》（Nature）杂志的子刊《神经精神药理学》上[3]。下面将对此项研究进行介绍。
社交焦虑障碍，又称社交恐惧症，表现为对社交场合中可能出现的负面评价产生强烈的恐惧感，并且在社交过程中高度紧张焦虑。本项研究共在美国、澳大利亚和加拿大三个国家招募149名确诊为社交焦虑障碍的成年患者，并将患者随机分入药物组（74人）和安慰剂组（75人）中进行双盲试验。药物（JNJ-42165279）或安慰剂均为每天口服25mg，连续服用12周。
研究人员在试验的多个阶段对受试者开展血液指标和焦虑指标的测定。血液检测指标包括血浆中JNJ-42165279和三种内源性大麻素AEA、PEA、OEA的水平；焦虑指标测评包括社交焦虑量表（LSAS）、广泛性焦虑量表（GAD-7）和临床总体印象改善评定量表（CGI-I）和MOS睡眠量表等。
结果显示，在服药12周后，药物组患者血浆中三种内源性大麻素的水平较安慰剂组患者明显提升。同时，相比安慰剂组患者，药物组患者的广泛性焦虑症状明显改善、睡眠质量明显提升，且药物组患者社交焦虑分数改善幅度≥30%的比例以及临床总体印象评定为“极大改善”和“很大改善”的比例均显著高于安慰剂组患者。
然而，当具体到药物组中每一位患者时，则发现组内不同患者之间社交焦虑分数的改善程度相差较大，并发现在给药完毕时血浆中内源性大麻素AEA的水平处于组内前1/3的患者社交焦虑分数改善幅度相对更大。研究人员进一步发现药物组患者的血浆AEA水平与血浆中JNJ-42165279的低谷浓度呈现极强的正相关关系（r=0.82, p<0.001）。
这一结果提示，由于不同患者的吸收和代谢能力存在差异，且该药在血浆中的代谢半衰期较短（约为8-14小时），使得相同剂量的该药在不同患者中的血药浓度差异较大，并可能导致部分患者的FAAH酶不能得到充分抑制，造成不同患者血浆中内源性大麻素AEA的提升幅度差距较大，进而造成该药缓解社交焦虑障碍的效果因人而异。
此外该研究显示，此药安全性较好，未表现出明显不良反应。
综合以上结果，JNJ-42165279可提升社交焦虑障碍患者血浆中的内源性大麻素水平，并具有一定的抗焦虑效果，且安全性良好，具有作为改善社交焦虑障碍药物的潜力。
缺点在于该药的代谢半衰期较短，可能导致部分患者内源性大麻素水平升高不明显进而造成社交焦虑障碍改善效果不明显。研究人员推测每天两次服药有望避免这一问题。目前，该药在孤独症患者中的试验即采用每天口服两次、每次25mg的方案。
4. 小结
1、孤独症儿童体内内源性大麻素系统功能降低；
2、提升孤独症小鼠体内内源性大麻素（2-AG）水平可改善小鼠的社交缺陷、多动、重复刻板行为和学习记忆能力，提示有望通过提升体内内源性大麻素水平改善孤独症儿童的症状；
3、通过口服药物JNJ-42165279提升体内内源性大麻素（AEA）水平可改善成年社交焦虑障碍患者焦虑和失眠症状，且安全性良好。该药物目前正在孤独症患者中开展二期临床试验，期待该药能够为孤独症患者带来福音。
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