1. 背景介绍
自身免疫性脑炎是指机体因自身免疫功能紊乱，产生针对大脑神经元表面蛋白或胞内蛋白的“抗脑自身抗体”（anti-brain autoantibody），从而引发的脑内炎症。
自身免疫性脑炎可引发一系列神经和精神症状：
神经症状包括：癫痫发作、共济失调、视力改变、失语、认知水平降低、无意识动作等；
精神症状包括多种失控行为、焦虑与恐慌发作、偏执与强迫行为，以及失眠与记忆困难等。
自身免疫性脑炎与孤独症症状的高度重合，引发研究人员的密切关注。近年来，已有多项临床研究报告孤独症伴随自身免疫性脑炎的病例，并初步发现孤独症与自身免疫性脑炎之间的关联关系。
图片来源： 自身免疫脑炎联合会网站（autoimmune encephalitis alliance）
https://aealliance.org/patient-support/symptoms/
不同临床研究表明[1]，有30%-70%的孤独症患者血液中含有“抗脑自身抗体”，且血液中检测出这些抗体的孤独症患者较未检测出这些抗体的孤独症患者症状更加严重。
Kern JK等阐述[2]，至少有69%的孤独症患者同时患有神经炎症或脑炎（neuroinflammation or encephalitis）。究其原因可能是由于“抗脑自身抗体”损害了胎儿或儿童的脑细胞，最终导致儿童陷入孤独症或倒退状态。 探索这类导致孤独症症状的脑反应性抗体有助于阐明孤独症的病因，并为孤独症儿童提供实用的抗炎治疗方案。
与孤独症相关的“抗脑自身抗体”包括髓鞘基质蛋白抗体、钾离子通道蛋白抗体，谷氨酸、血清素、γ-氨基丁酸等神经递质的受体抗体，以及神经递质代谢相关酶的抗体如谷氨酸脱羧酶抗体等。这些“抗脑自身抗体”造成神经信号传导受阻是自身免疫性脑炎引发孤独症或造成孤独症症状加重的重要原因。
本文将对现有研究成果进行梳理，介绍引起自身免疫性脑炎进而造成孤独症的因素和机理，并介绍针对伴随自身免疫性脑炎的孤独症患者的治疗方案及效果。
2. 引起自身免疫性脑炎进而造成孤独症的主要因素和机理
引起自身免疫性脑炎进而造成而儿童出现孤独症的主要因素之一是其母亲在怀孕期间免疫系统的异常激活。而造成孕期免疫激活的主要原因则是母亲有自身免疫病或相关家族史，或怀孕期间出现感染或炎症。
研究表明[3]，大约40%的孤独症患儿有自身免疫病家族史。母亲患有乳糜泻、自身免疫性甲状腺病、类风湿关节炎等自身免疫病或有Ⅰ型糖尿病家族史，均与儿童出现孤独症密切相关。除自身免疫病外，孕期感染、肠道菌群失调以及炎症、压力、环境、遗传等因素也可能造成孕期免疫系统激活。
当孕妇免疫系统异常激活后，血液中产生大量促炎细胞因子和IgG抗体。其中部分抗体对孕妇致病性较弱或无致病性，但对胎儿有直接致病性。研究发现[3]，将孤独症儿童母亲血液中的抗体注射至怀孕中的小鼠和恒河猴，二者后代均表现出孤独症症状。
由于胎儿尚未充分建立血脑屏障，这些抗体可在通过胎盘屏障后进入胎儿大脑与脑中受体结合，干扰胎儿大脑的正常发育，并且可能形成免疫记忆。同时，促炎细胞因子如白细胞介素-6、白细胞介素-17等可使胎儿大脑出现慢性炎症，并激活胎儿中枢神经系统中的固有免疫细胞——小胶质细胞，加重胎儿脑部炎症和发育障碍，且延续至胎儿出生后，并进而可能导致儿童出现自身免疫性脑炎和孤独症。
当这些儿童遇到感染或炎症时，小胶质细胞和免疫记忆被过度激活，引发免疫系统产生抗脑自身抗体，对神经系统造成严重损伤和退行性改变。
研究表明[3]孤独症儿童脑中促炎信号通路和小胶质细胞异常激活，且在小脑中尤其显著，并且孤独症儿童前额叶皮质的退化也与该脑区小胶质细胞过度激活有关。
除了因母亲怀孕期间免疫系统异常激活可能导致儿童出现自身免疫性脑炎进而造成孤独症以外，孤独症儿童本身可能携带异常的免疫相关基因。研究表明[1]孤独症人群携带HLA-DRB1*11等位基因的频率显著高于健康人群，该基因可能导致儿童在神经发育的敏感和关键阶段免疫系统异常激活，造成神经发育障碍。此外DNA甲基化异常与孤独症儿童的自身免疫功能障碍也有关联。
3. 孤独症伴随自身免疫性脑炎的治疗
静脉注射丙种球蛋白是自身免疫性脑炎的一线治疗方案。丙种球蛋白作为免疫替代剂和免疫调节剂，一方面可以封闭自身抗体，使其无法与自身抗原结合；另一方面可以封闭巨噬细胞、小胶质细胞等具有杀伤效应的免疫细胞表面的Fc受体，使得免疫细胞无法借助抗体对靶细胞产生杀伤作用。丙种球蛋白还具有降低促炎细胞因子水平、减少小胶质细胞活化等作用，可从多方面抑制自身免疫反应。已有多篇临床案例报道[4]，患有自身免疫性脑炎的孤独症患儿经过静脉注射丙种球蛋白后，语言、社交、眼神、情绪等问题得到明显改善。
下面介绍美国科罗拉多州IMMUNOe研究中心的一项研究成果[5]。研究人员为14名免疫功能异常的孤独症儿童给予丙种球蛋白治疗，每3周注射一次，每次注射丙种球蛋白的剂量为儿童体重的千分之一，共注射10次。在儿童治疗前后分别进行采血并开展行为学量表评估。
临床疗效总评量表（CGI）结果显示，经丙种球蛋白治疗后，孤独症儿童的日常功能、不适应行为、刻板行为以及表达与社交均得到显著改善。
社会反应量表（SRS）结果显示，经丙种球蛋白治疗后，孤独症儿童的社会认知、社会动机、孤独症行为和社会反应总分均较治疗前有明显改善；孤独症诊断观察量表（ADOS）结果也显示，孤独症儿童的表达与社交、互惠性社会互动能力、以及刻板行为与狭窄兴趣问题在丙种球蛋白治疗后均得到显著改善。
体外检测结果还显示，在丙种球蛋白治疗后用病原菌致病物质——酵母聚糖、细菌鞭毛蛋白和细菌脂多糖刺激孤独症儿童的外周血单个核细胞，促炎细胞因子肿瘤坏死因子-α（TNF-α）的分泌水平相较治疗前显著降低，白介素-1β（IL-1β）的分泌水平有所降低。这提示孤独症儿童在经过丙种球蛋白治疗后，固有免疫系统对抗原刺激的炎症反应水平有所减弱。
上述结果表明，静脉注射丙种球蛋白可改善患有自身免疫性脑炎的孤独症患者的多项孤独症表现，并降低孤独症患者固有免疫系统对抗原刺激的炎症反应水平。
4. 小结
引发儿童出现自身免疫性脑炎并造成孤独症的首要因素是其母亲怀孕期间因自身免疫病等原因出现免疫系统异常激活，细胞因子、抗体等免疫活性物质进入胎儿大脑，导致胎儿大脑出现慢性炎症、免疫激活和发育障碍。
当胎儿出生后遇到感染，小胶质细胞和免疫记忆被过度激活，产生抗脑自身抗体和严重炎症反应，发生自身免疫性脑炎，损伤神经系统，进而表现出孤独症症状。此外，儿童自身免疫功能紊乱造成孤独症也可能是由于基因问题所致。
静脉注射丙种球蛋白可有效改善患有自身免疫性脑炎的孤独症患者的多项症状，并降低孤独症患者固有免疫系统对抗原刺激的炎症反应水平。
综上，可考虑通过免疫学指标及母亲自身免疫病史、孕期感染史等判断孤独症患者患有自身免疫性脑炎的可能性，以便及时从自身免疫病的角度入手为患者提供有效的治疗方案。
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