1. 背景介绍
儿童生长发育早期（0-6岁）是肠道菌群发育与形成的关键时期。在这个时期，肠道菌群不断变化更迭并最终趋于稳定和成熟。而这一时期与儿童大脑神经系统的发育阶段高度重合，如神经元树突分支的形成、轴突的生长与髓鞘化、突触的形成与修剪，以及小胶质细胞的发育、成熟和免疫功能执行等，均处于这一时期。
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菌-肠-脑轴是大脑与肠道菌群之间的联系通路，通过免疫、代谢和神经系统实现二者间的双向交流。临床证据表明，肠道菌群失衡经由细菌代谢产物、肠道神经系统和全身免疫系统引发的菌肠脑轴沟通失常和神经系统发育障碍是导致孤独症的重要因素。
菌-肠-脑轴的双向调节作用示意图
流行病学研究表明，遗传因素、饮食、环境毒素、感染与应激等是导致孤独症的风险因素，而这些因素同样也是影响儿童肠道菌群发育的潜在因素，其中遗传和饮食为两大关键因素。
遗传因素与饮食习惯可改变肠道菌群组成，同时肠道菌群失衡也可引发基因表达异常并影响饮食偏好。这提示，肠道菌群与遗传和饮食习惯相互作用，共同影响孤独症的发生发展。本篇文章[1]对近年来相关重要研究成果进行了回顾和总结，以期为孤独症的机制研究与治疗干预提供新思路。
2. 内容介绍
1）孤独症儿童行为异常与肠道菌群改变有关
近年来，多项研究报道孤独症儿童与健康儿童的肠道菌群在多样性和代谢功能以及特定菌种的丰富度上均有显著差异，孤独症儿童出现行为异常与肠道菌群的结构和功能改变有关。
北京大学医学部王娟团队于2020年发表在《科学进展》（Science Advances）杂志上的文章[2]指出，宏基因组测序发现孤独症儿童肠道菌群解毒功能受损，影响谷胱甘肽的合成和有机毒素的降解，导致患儿体内出现毒素蓄积和线粒体功能障碍，提示肠道菌群代谢功能改变可能参与孤独症的发病机制。
此后，南京医科大学刘星吟团队与湖南省妇幼保健院王益超团队联合发现[3]，孤独症儿童幼年时期肠道菌群发育迟缓，并渐进式地偏离正常发育轨道。患儿肠道菌群多样性显著降低、常见菌定植困难、多项菌群代谢通路功能异常，并与孤独症症状的严重程度显著相关。
同期，香港中文大学医学院黄秀娟团队发现[4]，健康儿童中常见的与生长发育相关的肠道菌群的发展动态在孤独症儿童的幼年时期中消失，并发现孤独症儿童肠道菌群功能异常，缺失了多个神经递质的生物合成通路。以上两项研究成果均发表在今年的《肠道》（Gut）杂志上。
此外，2019年发表在《细胞》（Cell）杂志上的一篇文章[5]指出，将孤独症患者的肠道菌群移植给无菌小鼠，会造成小鼠及其后代出现孤独症样行为，但给无菌小鼠移植健康人的肠道菌群不会造成小鼠及其后代出现行为异常。并发现肠道菌群通过神经活性代谢物实现对小鼠行为的调节，特定的肠道细菌及其代谢物可调节孤独症小鼠的大脑神经元兴奋性并改善其行为异常。
以上研究结果表明，孤独症行为的出现及严重程度与肠道菌群在组成结构和代谢功能上的改变密切相关，通过调节孤独症儿童的肠道菌群有望改善其行为异常。
影响菌-肠-脑轴相互调节作用的诸多因素
2）孤独症行为异常是宿主基因和肠道菌群在相互影响下的共同作用结果
2021年发表在《细胞》（Cell）杂志上的一篇研究[6]显示，Cntnap2基因双敲除孤独症模型小鼠肠道中缺乏罗伊氏乳杆菌。补充罗伊氏乳杆菌可通过提高体内四氢生物蝶呤的水平改善小鼠的社交缺陷，但无法改善其多动症状。研究人员进而推测不同孤独症症状可能有不同的形成原因，推测多动症状是由宿主基因变异直接引起的，而社会行为表现异常则是由宿主基因变异引发肠道菌群组成改变而引起的。
中科院北京生命所赵方庆团队今年发表在《自然通讯》（Nature Communication）杂志上的一篇研究[7]显示，CHD8基因单敲除孤独症模型小鼠的小肠上皮细胞氨基酸转运蛋白表达量增加，造成肠道中谷氨酰胺入血水平升高，进而造成大脑中谷氨酰胺水平升高、大脑兴奋性升高，出现孤独症样行为。同时，该孤独症模型小鼠小肠α-防御素表达水平升高造成小肠中单形拟杆菌丰度降低。研究表明，补充单形拟杆菌可逆转CHD8基因单敲除造成的影响，恢复小肠氨基酸转运蛋白表达量和血清谷氨酰胺水平，进而使大脑兴奋性恢复正常，改善孤独症样行为。
上述研究结果表明，宿主基因可以改变肠道菌群的组成进而引发孤独症行为，肠道菌群也可改变宿主基因的表达进而影响孤独症行为，提示孤独症行为异常是宿主基因和肠道菌群在相互影响下的共同作用结果。
3）神经发育障碍与孤独症样行为可由日常饮食和肠道细菌共同介导产生
《自然》（Nature）杂志今年发表的一篇文章[8]阐述了神经发育障碍与孤独症样行为可由肠道细菌代谢酪氨酸引起。食物消化产生的酪氨酸可被部分肠道细菌代谢为对乙基苯酚，并在结肠及肝细胞中被进一步代谢为对乙酚硫酸盐。前期研究发现对乙酚硫酸盐在孤独症患者血液中水平升高，且与焦虑行为的产生有关。
研究人员将产生对乙基苯酚的细菌定植于无菌小鼠肠道中，并给小鼠食用由大豆和鱼肉制成的富含酪氨酸的饲料。发现小鼠脑中对乙酚硫酸盐水平显著上升，并发现小鼠脑中少突胶质细胞的成熟及髓鞘形成过程受阻，杏仁核、下丘脑等脑区被异常激活且功能连接异常，引发小鼠出现焦虑等异常行为表现。而肠道中未定植产对乙基苯酚的细菌的小鼠在食用富含酪氨酸的饲料后未出现以上一系列表现。以上研究结果提示，神经发育障碍与孤独症样行为可由食物消化产物和肠道细菌共同介导产生。
3. 小结
孤独症致病因素复杂，且在不同患者间具有高度异质性。探究不同孤独症风险因素之间的相互作用对孤独症的影响，不仅有助于完善孤独症发生发展的机制，更有助于对不同患者的病因开展个体化解析并给予个性化的干预方案，从而能够更加精准有效地推进孤独症的治疗与康复。
以上研究表明，孤独症的发生与发展受到肠道菌群、遗传因素和饮食习惯之间相互作用的共同影响。这进一步证实了菌-肠-脑轴在孤独症发生发展中的重要作用。同时也提示靶向菌肠脑轴开展孤独症干预，如改善肠道菌群、调整饮食结构等，具有作为孤独症有效治疗方案的潜力，并有望对孤独症症状的改善产生积极效果。
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