一、背景：生酮饮食可改善孤独症症状
生酮饮食是指高脂肪、适量蛋白质和极低碳水化合物的饮食，其中脂肪占饮食结构的70%~80%。
生酮饮食常用于难治性癫痫的治疗。癫痫是孤独症的常见共患病，在孤独症儿童中的发病率接近10%，远高于在健康儿童中1%的发病率；同时约有1/4的孤独症儿童的脑电中出现癫痫样放电波（痫样放电），提示有更多的孤独症儿童患有癫痫，但因症状轻微（如癫痫小发作）或与孤独症症状混淆而未被察觉。
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近年来，临床研究发现生酮饮食可明显改善孤独症儿童的症状。其中机制可能是由于生酮饮食改变了大脑的能量代谢方式，由以葡萄糖供能为主转为以酮体供能为主，但这一机制未能完全解释生酮饮食对孤独症的改善作用，尤其是缓解炎症等作用。
生酮饮食改善孤独症儿童症状的疗效报道可参阅本公众号于2017年发表的文章。
点击链接：生酮饮食与无麸质无酪蛋白饮食对自闭症儿童的作用；
近期多项研究相继表明，生酮饮食可通过重塑肠道菌群减轻血液及脑组织中的炎症水平，从而改善小鼠的孤独症症状。这提示调节菌-肠-脑轴是生酮饮食发挥孤独症改善效果的又一潜在机制。
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二、生酮饮食可通过重塑肠道菌群降低血液和脑内炎症进而改善孤独症症状
今年8月，意大利卡拉布里亚大学的研究团队在《实验神经学》期刊（Experimental Neurology）发表文章[1]，发现生酮饮食在改善小鼠孤独症症状的同时，可提高孤独症小鼠肠道中阿克曼氏菌属和布劳特氏菌属的丰度，并降低小鼠血液和大脑中的炎症和氧化应激水平。提示生酮饮食可能通过重塑肠道菌群、提高肠道中这两个菌属的丰度，从而减轻血液和大脑中的炎症和氧化应激，改善孤独症症状。
本项研究给予BTBR孤独症模型小鼠连续5周的生酮饮食，发现生酮饮食可使孤独症小鼠对陌生小鼠（而非物体）产生明显的兴趣偏好和探索行为，同时自我理毛行为显著减少，表明生酮饮食可改善孤独症小鼠的社交障碍和重复刻板行为。
接下来，研究团队分别检测了给予生酮饮食和常规饮食的孤独症小鼠的血浆以及大脑中的炎症水平和氧化应激水平。发现相比健康小鼠，未给予生酮饮食的孤独症小鼠的血浆及大脑中抗氧化应激能力降低、氧化应激和炎症反应水平升高。而对比未给予生酮饮食的孤独症小鼠，经过5周生酮饮食的孤独症小鼠的大脑前额叶皮质和海马体中超氧化物歧化酶的活性显著升高、总氧化应激水平显著降低，同时前额叶皮质、海马体以及血浆中促炎因子TNF-α、IL-1β和IL-6均明显下调。
这表明生酮饮食可降低孤独症小鼠血浆中的促炎因子水平、提高大脑抗氧化应激能力，从而降低孤独症小鼠大脑前额叶皮质和海马体中过高的炎症水平和氧化应激水平，进而改善小鼠的孤独症行为。
由于饮食结构的变化往往首先影响肠道菌群，研究团队进一步探究了孤独症小鼠在开展生酮饮食后肠道菌群的组成变化。发现相比常规饮食的孤独症小鼠，进行生酮饮食的孤独症小鼠的肠道中阿克曼氏菌属和布劳特氏菌属的相对丰度显著提高。这提示生酮饮食可能通过提高肠道中阿克曼氏菌属和布劳特氏菌属的丰度，进而降低孤独症小鼠血浆及大脑中的炎症和氧化应激水平、减轻孤独症症状。
接下来将分别介绍阿克曼氏菌和布劳特氏菌发挥抗炎和改善认知与行为的机制。
三、嗜黏蛋白阿克曼氏菌可通过降低血液和大脑中的炎症因子
改善认知缺陷
今年5月，同济大学附属东方医院刘海亮团队在《微生物组学》（Microbiome）期刊发表文章[2]，发现嗜黏蛋白阿克曼氏菌（Akk菌）介导了二甲双胍对老年小鼠认知的改善作用，Akk菌可通过降低血浆和大脑海马体中的促炎因子等途径改善老年小鼠的认知缺陷。
二甲双胍是2型糖尿病的一线治疗用药，具有良好的降糖作用。近年来临床上发现二甲双胍具有降低老年2型糖尿病患者认知功能减退的作用，但机制尚不清楚。 本项研究在揭示二甲双胍改善认知的菌肠脑轴机制的同时，也阐述了补充Akk菌减轻炎症和行为异常的现象和机理。
1）二甲双胍通过使肠道菌群“年轻化”改善老年小鼠认知
实验发现，服用1个月的二甲双胍可以使老年小鼠在水迷宫实验和新物体识别实验中有更好的表现，能够更快地找到水下平台的位置并且更多地接触新物体，表明二甲双胍提高了老年小鼠的空间学习能力、空间记忆能力以及工作记忆能力，即二甲双胍改善了老年小鼠的认知功能，这与临床上二甲双胍改善老年2型糖尿病患者认知降低的作用相契合。
研究进一步发现，若提前给老年小鼠服用抗生素以排除肠道菌群的参与，老年小鼠在服用二甲双胍后则不再表现出认知改善。这表明二甲双胍对老年小鼠认知功能的改善作用离不开肠道菌群的参与。
分析肠道菌群组成发现，老年小鼠在服用二甲双胍后，肠道中Akk菌、罗伊氏乳杆菌、唾液乳杆菌和狄氏副拟杆菌的相对丰度显著增加，而这些菌种通常在年轻小鼠肠道中的丰度较高，在老年小鼠肠道中丰度降低。这提示，二甲双胍能够使老年小鼠的肠道菌群组成更接近于年轻小鼠，继而改善老年小鼠认知。
2）Akk菌通过降低血液和大脑海马体中促炎因子的表达并促进海马体神经元激活改善老年小鼠的认知功能
结合前期报道，研究团队选择了“明星菌种”Akk菌来探究肠道细菌在二甲双胍改善老年小鼠认知中起到的作用。团队每隔1天给老年小鼠服用109cfu的Akk菌，总时长1个月，以提高老年小鼠肠道内的Akk菌丰度。发现老年小鼠在补充Akk菌后认知功能得到明显改善，在两种认知测试中都有更好的表现，与二甲双胍治疗效果相近。这表明经二甲双胍治疗提高肠道中Akk菌，本身就能有效改善认知功能。
转录组分析显示，补充Akk菌可抑制老年小鼠血液和大脑海马体中的炎症通路（NOD样受体信号通路），使血浆和海马体中IL-6等促炎细胞因子表达下降，并降低海马体中小胶质细胞的数量，进而减轻海马体炎症；同时还发现补充Akk菌可以上调海马体中神经活性作用通路的表达，促进海马体神经元激活，提高海马体中被激活的神经元的数量。
综上，二甲双胍能使老年小鼠肠道菌群“年轻化”，促进Akk菌的增殖；而Akk菌能够抑制血液和大脑海马体中的促炎通路，并降低IL-6等促炎细胞因子的表达，从而减轻海马体炎症并促进海马体神经元激活，进而改善老年小鼠的认知功能。
四、粪便布劳特氏菌可通过减少肠道促炎菌和调节肠道代谢等途径改善孤独症症状
2022年11月，爱尔兰科克大学研究团队在《大脑、行为、免疫》(Brain, Behavior & Immunity)期刊发表文章[3]，发现粪便布劳特氏菌可能通过减少肠道促炎菌、调节肠道营养物质代谢和调节下丘脑内分泌途径改善小鼠的社交缺陷、重复行为、焦虑样行为等孤独症症状。
1）补充布劳特氏菌可改善小鼠的孤独症症状
补充布劳特氏菌已被发现具有减轻炎症和缓解代谢紊乱的作用。研究团队进一步探究了粪便布劳特氏菌（Blautia stercoris MRx0006）对孤独症症状的改善作用及内在机制。
研究人员给BTBR孤独症小鼠连续3周每日饲喂1×109cfu 的粪便布劳特氏菌，发现孤独症小鼠对陌生小鼠（而非物体）产生了兴趣偏好，并且雄性孤独症小鼠对雌性小鼠的尿液产生了兴趣偏好；同时孤独症小鼠的自我理毛和埋珠行为减少、在旷场中心区域活动增多。这表明补充布劳特氏菌可显著改善孤独症小鼠的社交障碍、重复行为与焦虑样行为等孤独症症状。
2）粪便布劳特氏菌可能通过调节肠道代谢、提高肠道抗炎物质水平和减少肠道促炎菌改善孤独症症状
研究团队探究了粪便布劳特氏菌如何影响孤独症小鼠的肠道菌群组成和肠道代谢。发现补充粪便布劳特氏菌可显著降低孤独症小鼠肠道中腐烂另枝杆菌（Alistipes putredinis）的丰度，而该菌与溃疡性结肠炎等炎症性疾病的发生密切相关。
代谢组分析发现粪便布劳特氏菌可调节肠道中营养物质的代谢，孤独症小鼠在补充粪便布劳特氏菌后，肠道中多种碳水化合物、氨基酸、脂肪酸的水平以及三者的代谢产物的水平均有较大幅度变化。
其中，研究团队注意到孤独症小鼠在补充粪便布劳特氏菌后，肠道中色氨酸及其代谢产物4-吲哚甲醛水平降低。色氨酸是机体合成血清素的原料，而血清素过高是引发孤独症症状的潜在诱因，孤独症儿童也常伴随高血清素血症。因此布劳特氏菌可能通过降低肠道中的色氨酸水平和色氨酸入血，减少体内血清素合成并减轻高血清素血症，进而缓解孤独症症状。此外发现补充粪便布劳特氏菌还可提高孤独症小鼠肠道中抗炎物质2,4-喹啉二醇的水平。
综上，减少肠道促炎菌、提高肠道中抗炎物质水平和调节肠道中营养物质的代谢可能是粪便布劳特氏菌缓解小鼠孤独症症状的潜在机制。
3）粪便布劳特氏菌可能通过提高下丘脑分泌催产素和精氨酸加压素缓解孤独症症状
下丘脑是神经系统和内分泌系统的调控中枢，能够接受神经冲动并释放多种神经肽类激素，如催产素、精氨酸加压素等，进而调节机体内分泌、内脏活动以及情绪行为。
有临床研究表明，给予孤独症儿童适量催产素喷鼻[4]或精氨酸加压素喷鼻[5]从而提高血液中异常降低的催产素或精氨酸加压素的水平，能够缓解患儿的行为异常（关于孤独症儿童使用催产素喷鼻疗效的报道可参阅本公众号于2022年发表的文章）。
点击链接：低频次催产素鼻喷改善孤独症儿童症状
研究团队发现粪便布劳特氏菌可显著增加体外下丘脑神经元细胞以及孤独症小鼠下丘脑组织中催产素的表达，并且提高了孤独症小鼠下丘脑中精氨酸加压素的表达。这提示，粪便布劳特氏菌还可能通过提高下丘脑分泌催产素和精氨酸加压素缓解小鼠的孤独症症状。
五、小结
生酮饮食在临床上具有改善孤独症儿童症状的作用。动物实验表明，菌-肠-免疫-脑轴参与了生酮饮食对孤独症症状的改善作用。生酮饮食通过重塑肠道菌群，提高肠道中阿克曼氏菌和布劳特氏菌这两个具有天然免疫调节作用的菌属的丰度，进而降低血液和脑内的炎症水平，缓解孤独症症状。
其中，嗜黏蛋白阿克曼氏菌（Akk菌）能够抑制血液和大脑海马体中的促炎通路并降低促炎细胞因子IL-6的表达，从而减轻海马体炎症并促进海马体神经元激活，使小鼠的认知缺陷得到改善；而粪便布劳特氏菌可能通过减少肠道促炎菌、提高肠道中抗炎物质水平、调节肠道中营养物质的代谢以及提高下丘脑分泌催产素和精氨酸加压素缓解小鼠的孤独症症状。
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