葛根素和藏红花素有望辅助孤独症治疗

近年来临床研究不断发现，多种从中草药中提取出的有效成分可提高神经系统疾病常规用药的治疗效果、改善患者神经损伤与精神症状，其中部分已运用于帕金森综合征、阿尔兹海默症等疾病的临床治疗中。

日前，由中国人民解放军陆军军医大学和伊朗塞姆南医科大学发表的文章分别发现葛根素和藏红花素这两种中草药成分具有改善孤独症小鼠行为异常和神经损伤的作用，提示这两种中草药成分具有孤独症辅助治疗的潜力。

       葛根素是从中药材葛根当中提取出的一种天然异黄酮类化合物，在临床上作为血管扩张药用于缓解心肌缺血、心梗、脑梗等心脑血管疾病。葛根素还可穿过血脑屏障，通过扩张脑血管、改善微循环等作用减轻神经系统损伤。

      今年7月，陆军军医大学范晓棠教授团队在《神经精神药理学》（Neuropsychopharmacology）杂志上发表文章，指出葛根素可通过减轻细胞铁死亡效应缓解孤独症小鼠的大脑海马体损伤并改善行为异常。

葛根素结构式（左）、葛根（右）

1）葛根素可改善孤独症小鼠的行为异常及大脑海马体神经发育障碍

       本项研究通过向丙戊酸诱导的孤独症模型雄性小鼠腹腔注射葛根素并开展相关检测，从而探究葛根素对孤独症异常行为及神经系统损伤的改善作用。

       行为方面，葛根素可显著减少孤独症小鼠的埋珠与自我理毛行为，缓解孤独症小鼠对陌生小鼠的社交性与社交偏好缺失现象，恢复孤独症小鼠的空间学习记忆能力、新物体识别能力和筑巢能力，表明葛根素可改善孤独症小鼠的重复刻板行为、社交障碍和认知缺陷。

       神经生理方面，在对孤独症小鼠的不同脑区进行鉴定后，发现葛根素发挥作用的脑区主要位于大脑海马体的齿状回。海马齿状回是编码学习、记忆和空间信息的关键脑区，负责记忆的形成与提取，该脑区出现神经发育缺陷与孤独症的发生发展密切相关。

     研究发现，孤独症小鼠海马齿状回的神经发育受到抑制，具体表现为放射状神经胶质细胞和神经元前体细胞数量减少、表征神经元增殖的早期标志物表达下降；同时孤独症小鼠海马中的线粒体也呈现明显皱缩。

     而上述现象在注射了葛根素的孤独症小鼠中可得到明显缓解，表明葛根素可改善孤独症小鼠大脑海马体的发育障碍。

     2）葛根素通过减轻细胞铁死亡保护海马体神经发育

       研究进一步通过对孤独症小鼠海马体转录组进行代谢通路富集分析（KEGG），发现葛根素可能通过减轻细胞的铁死亡效应发挥神经保护功能。细胞铁死亡是指，当细胞内铁元素代谢障碍造成二价铁离子（Fe²⁺）过量蓄积，易导致细胞膜上的脂肪酸发生脂质过氧化以及细胞内抗氧化系统失衡，进而引发的细胞凋亡。

       检测表明，葛根素可升高孤独症小鼠海马体中异常降低的铁蛋白的水平，这一蛋白用于储存胞内过量的二价铁离子，避免细胞内铁超载；同时，葛根素可升高海马体中异常降低谷胱甘肽和谷胱甘肽过氧化物酶的水平，修复抗氧化系统功能；最终使得孤独症小鼠海马体中异常升高的二价铁离子和脂质过氧化物（丙二醛、4-羟基壬烯醛）降低至正常水平。

       综合上述结果并开展体内外实验验证，发现葛根素可通过避免细胞内铁超载和脂质过氧化，减轻海马体的铁死亡效应，从而改善孤独症小鼠大脑海马体神经发育障碍及相关行为异常。

       藏红花素为中草药藏红花的主要药用成分，是一类水溶性类胡萝卜素，具有抗炎、抗氧化的作用。中医上认为藏红花具有活血化瘀、解郁安神的功效，临床上也发现藏红花素在抑郁症、阿尔兹海默症等神经精神疾病中起到较好的辅助治疗作用。

     今年8月，伊朗塞姆南医科大学的研究团队在《代谢性脑病》杂志（Metabolic Brain Disease）上发表文章，指出藏红花和藏红花素可改善大鼠的孤独症样行为和脑内氧化应激。

藏红花

1）藏红花和藏红花素可改善孤独症大鼠行为异常

       本项通过研究向丙戊酸诱导的孤独症模型雄性大鼠连续四周腹腔注射15mg/kg藏红花素、30mg/kg藏红花素或30mg/kg藏红花全成分提取物并开展行为学与生化检测，进而探究藏红花素对孤独症异常行为与脑内氧化应激的改善作用。

       孤独症患者常出现焦虑、乏力、肢体运动不协调、对痛觉不敏感的情况。行为学实验结果表明，在为期四周的藏红花/藏红花素干预后，孤独症大鼠进入旷场实验中心区和高架十字迷宫开放臂的次数和时长较干预前得到显著增加，并且在转棒疲劳仪上运动的时间明显提高，同时痛觉反应时间显著缩短。

       以上结果提示，藏红花和藏红花素可减轻孤独症大鼠的焦虑样行为，提高痛觉敏感性，并改善运动协调性与肌肉疲劳耐受性。

2）藏红花和藏红花素可减轻孤独症大鼠脑内氧化应激水平

       临床上，多数孤独症患者出现体内抗氧化物与抗氧化酶水平降低，并且核酸、蛋白和脂质的过氧化物水平升高的情况。研究已证实，氧化与抗氧化系统失衡造成脑内氧化应激水平升高是孤独症的重要发病机制之一。

       本项研究发现，四周的藏红花/藏红花素干预可显著提升孤独症大鼠脑内谷胱甘肽和过氧化氢酶的水平，同时脑内丙二醛的水平明显降低。

      这一结果提示，藏红花和藏红花素可修复孤独症大鼠脑内受损的抗氧化系统，提升脑内抗氧化物和抗氧化酶的水平，缓解脑内氧化应激，降低脑内脂质的过氧化水平。

    1.  葛根素可通过避免铁离子过载、修复抗氧化系统、减轻脂质过氧化等途径缓解孤独症小鼠大脑海马体的铁死亡效应，进而改善小鼠的海马体发育障碍与孤独症样行为，包括重复刻板行为、社交障碍和认知缺陷；

     2.  藏红花和藏红花素可修复孤独症大鼠脑内抗氧化系统功能、减轻脑内脂质过氧化，缓解孤独症大鼠的焦虑样行为，提高其痛觉敏感性，改善其运动协调性与肌肉疲劳耐受性；

     3.  葛根素和藏红花素可改善孤独症小鼠/孤独症大鼠的行为异常，同时二者均可提高脑内抗氧化物和抗氧化酶的水平并减轻脑内脂质的过氧化，此外葛根素还可改善海马体发育障碍。这提示，葛根素、藏红花素及其他具有抗炎抗氧化作用的中草药成分（尤其是临床上已运用于辅助治疗其他神经精神疾病的）有望通过缓解患者脑内氧化应激改善其孤独症核心症状，具有作为孤独症辅助治疗药物的潜力。

参考文献：

[1] Jiang P, Zhou L, Fan X, et al. Puerarin attenuates valproate-induced features of ASD in male mice via regulating Slc7a11-dependent ferroptosis. Neuropsychopharmacology, 2023.

[2] Seyedinia SA, Tarahomi P, Abbarin D, et al. Saffron and crocin ameliorate prenatal valproic acid-induced autistic-like behaviors and brain oxidative stress in the male offspring rats. Metabolic Brain Disease, 2023.