一、背景介绍
孤独症患者常伴随肠道菌群紊乱和一系列胃肠道症状。近年来，菌-肠-脑轴相关研究表明，肠道菌群紊乱与菌群代谢物失衡是引发肠道炎症和肠道屏障受损的重要因素，继而可导致肠道通透性增加与胃肠道症状，造成来自肠道细菌的神经毒素（如脂多糖等）进入血液循环、损伤神经系统，引发精神症状与行为异常。
这也提示，通过调节肠道菌群、修复肠道稳态有望改善孤独症症状。
ω-3多不饱和脂肪酸包括α-亚麻酸（ALA）、二十碳五烯酸（EPA）和二十二碳六烯酸（DHA），其中对人体具有直接功效的是EPA和DHA，具有降血脂、调节免疫、改善心脑血管健康的作用。EPA和DHA主要存在于三文鱼、沙丁鱼、磷虾等深海鱼虾的脂肪中，故服用鱼油是EPA和DHA良好且高效的补充来源。
今年5月，南开大学团队与天津中医药大学团队联合在国际权威期刊《大脑、行为和免疫》（Brain, Behavior and Immunity）发表文章，阐明服用鱼油可通过调节肠道菌群组成改善小鼠的肠道稳态与孤独症样行为，提示补充鱼油具有减轻孤独症患者胃肠道症状与行为异常的潜力。
二、实验方法
本项研究采用Fmr1基因敲除（Fmr1 KO）小鼠（脆性X染色体综合征模型小鼠）作为主要实验对象。该小鼠可呈现孤独症样行为，后文将简称“KO小鼠”。
研究人员首先给予4周龄KO小鼠每日以2.5mL/kg 鱼油灌胃或不给予鱼油，持续4周后取粪便并开展行为学测试。接下来，分别将服用过鱼油和未服用鱼油的KO小鼠的肠道菌群移植给新一批4周龄KO小鼠，粪菌移植过程持续1周，并于4周后开展行为学测试。最后取各小鼠的血液和结肠组织进行检测。
三、研究结果
1)服用鱼油可调节KO小鼠的肠道菌群紊乱
研究发现，在门水平上，KO小鼠肠道中厚壁菌门与拟杆菌门的相对丰度比值以及疣微菌门与放线菌门的相对丰度比值均较健康小鼠明显下降；在属水平上，KO小鼠肠道中毛螺菌、另枝菌、苏黎世杆菌等细菌的相对丰度较健康小鼠显著提高，同时粪杆菌、阿克曼氏菌、戈登氏杆菌等细菌的相对丰度较健康小鼠显著降低，表明KO小鼠肠道菌群出现紊乱。
而KO小鼠在服用鱼油后，肠道中异常下降的厚壁菌门与拟杆菌门相对丰度比值、疣微菌门与放线菌门相对丰度比值以及粪杆菌、阿克曼氏菌、戈登氏杆菌等细菌的相对丰度均较未服用鱼油的KO小鼠显著提升；此外，毛螺菌等在KO小鼠肠道中丰度异常升高的细菌，经KO小鼠服用鱼油后丰度显著下降。上述结果表明，服用鱼油可调节KO小鼠的肠道菌群紊乱。
2)服用鱼油可通过调节肠道菌群，改善KO小鼠的孤独症样行为
行为学测试发现，KO小鼠对新物体和陌生小鼠的探索能力明显下降，同时自我理毛行为增多、空间学习记忆能力受损，表明KO小鼠呈现社交障碍、重复刻板行为和认知缺陷，而服用鱼油可显著缓解KO小鼠的上述孤独症样行为。
接下来，研究人员分别将服用过鱼油和未服用鱼油的KO小鼠的肠道菌群移植给新一批KO小鼠并开展行为学测试。发现将服用过鱼油的小鼠的肠道菌群移植给KO小鼠可起到同直接服用鱼油相近的明显改善KO小鼠孤独症样行为的效果，而给KO小鼠移植未服用鱼油的小鼠的肠道菌群则不能起到改善孤独症样行为的作用。
这一结果表明，服用鱼油可通过调节肠道菌群改善KO小鼠的社交障碍、重复刻板行为与认知缺陷。
3)服用鱼油可通过调节肠道菌群减轻KO小鼠的肠道炎症、肠道屏障损伤和肠道内毒素入血
取小鼠的血液和结肠组织进行检测发现，KO小鼠肠道炎症水平提高、肠道屏障受损，并造成肠道内毒素入血量增加。具体而言，KO小鼠血液中细菌内毒素—脂多糖的含量较健康小鼠显著增加，结肠中一项促炎细胞因子—肿瘤坏死因子α（TNF-α）的转录水平异常增加，且结肠中用于保障肠道屏障结构完整的紧密连接蛋白3（TJP3）的转录和翻译水平均显著低于健康小鼠。
进一步研究发现，相比移植未服用鱼油的小鼠的肠道菌群，KO小鼠在移植了服用过鱼油的小鼠的肠道菌群后，结肠中紧密连接蛋白的表达量显著升高，同时结肠中肿瘤坏死因子的表达量和血液中脂多糖的含量均明显降低。
以上结果表明，服用鱼油所引起的肠道菌群组成改变可发挥减轻KO小鼠肠道炎症反应与肠道屏障受损的作用，并降低KO小鼠肠道内毒素的入血。这提示，服用鱼油可通过调节肠道菌群减轻KO小鼠的肠道炎症、肠道屏障损伤和肠道内毒素入血。
四、小结与展望
1. 服用鱼油可通过调节肠道菌群紊乱起到改善Fmr1 KO小鼠肠道稳态的作用，包括减轻肠道炎症、肠道屏障损伤和肠道内毒素入血；
2. 服用鱼油可通过调节肠道菌群紊乱缓解Fmr1 KO小鼠的孤独症样行为，包括改善KO小鼠的社交障碍、重复刻板行为与认知缺陷；
3. 前期菌肠脑轴研究表明，肠道炎症和肠屏障受损（肠漏）引发肠道中细菌内毒素（脂多糖）入血是造成血脑屏障损伤和神经系统炎症并引发孤独症症状的重要潜在因素。
结合前期研究成果，本项研究提示服用鱼油具有改善孤独症症状与认知异常的潜力，其机制可能是通过调节肠道菌群紊乱、改善肠道炎症和肠屏障损伤，使得细菌内毒素入血减少，进而起到改善神经系统与行为异常的作用。
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