注意力缺陷与多动障碍（ADHD）的致病机制和功能医学干预建议

     美国功能医学研究院2024年度会议于今年5月29日至6月1日在美国拉斯维加斯举行。会上，来自美国马里兰整合健康大学的讲师、同时兼任美国注册营养师（CNS）和执证营养学家（LDN）的Amy Burkholder分享了她对注意力缺陷与多动障碍（ADHD）儿童在饮食调整、营养素补充和生活方式改善等功能医学干预方面的见解。

1）ADHD的定义、性质与表现特征

       注意力缺陷与多动障碍（ADHD）是一种以注意力长期无法持久集中和（或）过度活跃多动及情绪易冲动为主要症状的神经发育障碍，干扰儿童认知、社交、运动等功能的发展。表现特征如下：

       ① ADHD的典型特征有：

       注意力维持困难、过度运动、冲动；

       ② ADHD的非典型特征包含：

       记忆问题、精神敏感、感觉异常等。

        同时，ADHD也是孤独症的常见共患疾病之一。

       用以诊断ADHD的具体指标可参阅本公众号于5月8日发表的《注意力缺陷多动障碍（ADHD）的诊断指标、干预方案与常见共患病》。链接：

须强调，ADHD是一种神经发育障碍，家长应积极给予孩子科学的干预方法与充足的耐心教导。

     2）ADHD的流行病学特征

       当前统计学数据显示全球ADHD发病率约为8%，美国ADHD发病率约为10%。男孩患病率约为女孩的2倍。患儿一般在6-17岁确诊，女孩确诊时间相对滞后。

    1）ADHD的遗传风险因素

       2021年由世界ADHD联盟发表的《国际共识声明：ADHD的208个基于证据的结论》^[1]已明确指出，遗传因素占ADHD致病原因的80%，同时ADHD并非单纯的遗传疾病。

     ADHD是由于多个易感基因协同不利环境因素共同导致，相关基因会增加遗传易感性、提高ADHD患病风险。

       目前已发现，母亲若携带5-甲基四氢叶酸受体(MTHFR) 基因变异将显著增加后代ADHD患病风险。此外，儿童若携带多巴胺合成及多巴胺通路相关基因的突变，如多巴胺β-羟化酶（DBH）基因、多巴胺受体D2（Drd2）基因、多巴胺受体D4（Drd4）基因、多巴胺系统神经特异性转录因子（DAT1）基因等发生突变将极大增加ADHD患病风险。

    2）ADHD的环境风险因素

     《国际共识声明：ADHD的208个基于证据的结论》指出，儿童在胎儿期及出生后早期暴露于以下环境因素将显著增加儿童罹患ADHD的风险：

      · 母亲孕期接触烟草；

      · 母亲孕期接触对乙酰氨基酚；

      · 母亲孕期体内维生素D水平低；

      · 母亲孕期肥胖、孕期高血压；

     · 儿童在生命早期接触铅、邻苯二甲酸酯（塑化剂）和有机磷农药；

      · 儿童体内铁储量低；

      · 儿童睾酮（雄激素）水平过高或外源性睾酮暴露

       此外，早产和出生低体重也是儿童罹患ADHD的高风险因素。

      遗传和环境因素导致ADHD患病的主要机制为多巴胺水平异常降低与神经系统炎症引发相应脑区受累和功能障碍。

1）多巴胺水平异常降低

       ① 影响内侧前额叶皮质：该脑区负责注意集中、计划制定与冲动控制；脑区多巴胺降低影响患儿的执行功能；‍

       ② 影响中脑边缘系统。这一脑区负责压力/应激反应、情绪与记忆；脑区多巴胺水平下降导致患儿情绪波动和烦躁不安；‍

       ③ 影响网状激活系统。位于脑干腹侧的复杂神经网络，负责保持觉醒及调节睡眠/觉醒循环、并过滤感觉“噪音”。该脑区多巴胺水平下降导致患儿注意力不集中与冲动；‍

       ④ 多巴胺可通过激活其下游信号通路抑制神经元内NLRP3炎症小体，进而下调神经元炎症水平；脑内多巴胺水平下降易导致神经元免疫失调和过激、引发炎症水平过高。

2）神经系统炎症

       ① ADHD患儿高度共患过敏性疾病与自身免疫病，血清IL-3、IL-6等炎症标志物水平升高。研究发现，ADHD患儿还普遍具有神经元氧化应激和炎症水平升高的特征；‍

       ② 脑内促炎因子水平升高影响基底神经节并干扰多巴胺系统的免疫调节功能，导致脑内炎症水平进一步加重；‍‍

       ③ 神经系统氧化应激生成大量活性氧，神经元细胞膜受活性氧氧化形成脂肪酸过氧化物，会进一步促进神经元中促炎细胞因子的释放，加重脑内炎症。

3）ADHD的药物干预

       ADHD临床常用药物分为兴奋剂和非兴奋剂两类，干预机理为提高脑内多巴胺和去甲肾上腺素的水平。

     一般6岁及以上的ADHD患儿优先使用兴奋剂类药物干预；合并兴奋剂类药物禁忌症（如癫痫和心血管疾病）的ADHD患儿须使用非兴奋剂类药物进行干预。

•      ADHD药物分类：

  • 兴奋剂类ADHD药物有：哌甲酯制剂、苯丙胺制剂；

  • 非兴奋剂类ADHD药物有：α2肾上腺素受体激动剂、SSRI类抗抑郁药（5-羟色胺/去甲肾上腺素再摄取抑制剂）

•     ADHD药物副作用： 

  • ADHD药物作为精神类药物，绝大多数患儿在服药后会出现食欲减退现象，可能导致营养摄入不足，严重者出现营养不良和生长发育延缓。临床上，ADHD患儿在服药后常见睡眠和情绪障碍（短期）以及身高增长减缓（长期）的副作用。

     1） 调整饮食结构，避免致炎饮食

     临床研究发现：

      ① 学龄前ADHD患儿的症状程度同零食及加工食品的摄入水平正相关，同素食饮食负相关；

      ② 学龄儿童确诊ADHD，同高脂肪饮食、高动物蛋白饮食、锌摄入不足、铁摄入不足、以及蔬菜来源蛋白质摄入不足相关；

      ③ 不健康的饮食结构（如西式饮食、常摄入垃圾食品等）增加儿童的ADHD患病风险，健康的饮食结构降低ADHD患病风险。

      以上研究结果提示：

      增加蔬菜摄入、避免摄入过多的肉食、零食和加工食品，做到饮食均衡、健康，保持体内常量营养素、微量营养素充足，有助于改善ADHD患儿症状和降低健康儿童ADHD患病风险。

2）限制日常饮食，避免食物过敏

       临床研究发现：

       ① ADHD患儿出现食物过敏较健康儿童更为频繁；

       ② ADHD患儿肠道中促炎细胞因子水平显著增加。

       功能医学干预建议：

        ① 检测患儿食物过敏，避免摄入过敏食物；

       ② 尝试限制摄入常见的过敏原食物（如乳制品、小麦、玉米、大豆、鸡蛋、坚果等）并观察效果；

       ③ 低致敏饮食/ “少数食物” （few foods）饮食，仅摄入确保不过敏/过敏性低的食物，如特定的菜、肉、主食（如大米）、水果；

       ④ Feingold饮食：排除酚类和水杨酸的饮食。ADHD儿童对酚类和水杨酸的代谢能力受限，因而对这类物质的摄入更为敏感；而人工色素、调味剂/甜味剂和防腐剂中含有大量的酚类和水杨酸类物质，易加重ADHD患儿症状。Feingold饮食通过减少含添加剂食品的摄入，降低摄入体内的酚类和水杨酸，减轻患儿ADHD症状。一些水果富含天然水杨酸，如苹果、葡萄等，在执行Feingold饮食时须注意减少食用这类水果；

        ⑤ 排除成瘾性食物。

     3）平衡常量营养素，增加优质营养摄入

    ① 增加神经递质原料氨基酸摄入

       通过增加氨基酸的摄入提高体内神经递质原料水平，进而促进神经递质的合成。如苯丙氨酸、酪氨酸可进一步生成多巴胺；色氨酸可进一步生成血清素，补充这三种氨基酸及富含这些氨基酸的食物有望改善ADHD症状。

   ② 增加抗炎型脂肪酸摄入

       ω-3脂肪酸具有抑制炎症的作用，而ω-6脂肪酸具有促进炎症发生的作用。适量增加富含ω-3脂肪酸食物（如深海鱼、磷虾等）的摄入、减少富含ω-6脂肪酸食物（猪肉、油炸食品等），有助于通过减轻炎症改善ADHD症状。

    ③ 增加抗氧化性碳水化合物的摄入

       抗氧化性碳水化合物（如纤维素、抗性淀粉等）具有升糖慢、增饱腹的特点以及减轻肠道炎症和降血脂的功能。减少精制碳水（如米、面）和添加性糖（如白砂糖）的摄入，增加富含纤维素和抗性淀粉的食物摄入，有望改善ADHD症状。这类食物包括：

       谷物（如糙米）、薯类（如红薯、土豆）、根茎类（如山药、芋头）、豆类（如黑豆）。

     4）补充益生菌，改善肠道菌群

      肠道菌群研究发现，ADHD患儿肠道菌群中： 

     ① 与神经递质（γ氨基丁酸 (GABA) 和多巴胺等）产生相关的细菌（如双歧杆菌属）的丰度异常；

     ② 发挥抗炎作用的细菌（如粪杆菌属）丰度减少； 

     ③ 致病菌及条件致病菌（如肠球菌属、臭杆菌属、埃格特氏菌属等）丰度升高。

       以上结果提示，补充益生菌、改善肠道菌群，有望通过提高肠道中神经递质的产生、减轻肠道炎症和减少肠道致病菌的丰度缓解ADHD症状。

1）补充有助于改善ADHD症状的微量营养素

      临床研究发现，补充以下微量营养素可有效改善ADHD相关症状：

     ① 补铁（3-5 mg/kg/日）：

       可有效改善智力缺陷ADHD患儿的注意力缺陷与多动-冲动症状；

     ② 补锌（15-20 mg/日）：

       可有效改善患儿ADHD症状，还可降低ADHD患儿的苯丙胺（兴奋剂类药物）有效剂量，兴奋剂服用剂量约降低至原来的2/3；

     ③ 补镁（6 mg/kg/日，甘氨酸镁 / 苏氨酸镁）：

        可改善ADHD行为失常与精神不佳；

     ④ 补维生素B族（维生素B6 7-10 mg/kg/日） ：

        维生素B6与镁一同补充可改善ADHD行为异常；

     ⑤ 补维生素D（Vit D3 10000-20000 IU/周）：

        可改善ADHD注意力缺陷、多动及其他行为失常。

2）微量营养素改善ADHD症状的机制

       研究表明，ADHD患儿常缺乏上述合成多巴胺所需的微量营养素，胎儿期维生素D缺乏、幼年期铁缺乏等均为ADHD患病的风险因素。

       酪氨酸是机体合成多巴胺的原料。由酪氨酸合成多巴胺的过程需要多种微量营养素作为辅酶，如铁、锌、镁、维生素D、叶酸、维生素B6、活性维生素B6（维生素P5P）等。因而上述微量营养素在体内含量充足对于维持神经系统中多巴胺、去甲肾上腺素等兴奋性神经递质水平的稳定起到举足轻重的作用，补充上述微量营养素有助于通过提高体内多巴胺的合成和多巴胺水平降低儿童的ADHD患病风险、改善ADHD患儿的症状。

3）改善生活方式：保障睡眠、增加户外运动时间

      ① 保障睡眠时间：

     • 小学阶段儿童每日推荐睡眠9-11小时；

     • 青少年儿童每日推荐睡眠8-10小时；

     • 研究发现儿童在幼年期睡眠质量差与将来确诊ADHD显著相关；青少年儿童睡眠时长会增加注意力不集中程度，而延长睡眠时间可改善青少年ADHD儿童的注意力缺陷；‍

       ② 维持适度运动：

     • 研究发现，频次、时长适度且具有一定强度的运动可显著改善患儿的注意力、执行功能及运动技能；

     • 推荐每周4-5次、每次20-30分钟的中等强度有氧运动；‍

       ③ 接触自然、绿地：

     • 研究发现，儿童幼年期间在绿色自然环境中成长可显著降低ADHD患病风险；

   • 对于ADHD患儿，日常户外玩耍有助于减少其ADHD症状；

    • 推荐儿童每日接触大自然和户外玩耍至少20分钟。

1）调整饮食结构、均衡膳食营养

     •  开展抗炎饮食，多食用富含抗氧化物（如维生素C、花青素、胡萝卜素等）的蔬果；

     •  尽量选用有机食材；

     • 补充高质量蛋白质，植物来源蛋白质优于动物来源蛋白质；

     • 食用富含ω-3脂肪酸的食物（如深海鱼、磷虾）；

     • 食用富含铁、锌等微量营养素的食物；

     • 减少食用加工食品； 

     • 避免食用人造色素，避免使用软塑料接触食物（如塑料袋、保鲜膜、软塑料饭盒和餐具等） 

2）补充微量营养素

     • 补充ω-3脂肪酸（深海鱼油、磷虾油）；

     • 补充维生素D；

     • 补充维生素B6、活性B6、叶酸；

     • 补充铁、锌、镁；

     • 补充益生菌；

     • 白天可尝试补充温和的天然兴奋剂类物质，如茶氨酸、咖啡因，从而提高患儿脑内多巴胺水平、改善注意力；

     • 夜晚补充褪黑素，改善患儿睡眠。  

3）改善生活方式：保障睡眠、增加户外运动时间

      保障睡眠时间：

     • 小学阶段儿童每日推荐睡眠9-11小时；

     • 青少年儿童每日推荐睡眠8-10小时；

      维持适度运动、多接触自然和绿地：：

     • 推荐每周4-5次、每次20-30分钟的中等强度有氧运动；

    • 推荐儿童每日接触大自然和户外玩耍至少20分钟；

 4）开展功能医学检测，为营养干预提供有力依据

    • 检测维生素D水平；

    • 检测体内ω-3/ω-6脂肪酸比例；

    • 检测铁、锌等微量元素水平及铁蛋白水平；

    • 检测乳糜泻与食物过敏；

    • 开展肠道菌群检测（排查肠道菌群紊乱）；

    • 开展尿液有机酸检测（排查神经递质代谢异常）。

参考文献：

[1] Faraone SV, Banaschewski T, et al. The World Federation of ADHD International Consensus Statement: 208 Evidence-based conclusions about the disorder. Neuroscience and Biobehavioral Reviews, 2021, 128: 789-818.