一、背景介绍
代谢是指机体与外界环境进行物质与能量交换，以及物质与能量在机体内发生转变并加以利用的过程。代谢系统的高度复杂性以及代谢物之间的高度相互依存性，使得代谢稳态成为机体各项生理功能正常运转的重要前提，也使代谢紊乱易对机体功能造成系统性的负面影响。
临床证据不断表明，孤独症及其他神经发育障碍患儿通常伴有代谢异常，但尚不清楚患儿代谢异常最早于何时出现。近期美国加州大学戴维斯分校的一项前瞻性临床研究发现，孤独症患儿及非典型神经发育儿童早在一岁前即出现代谢异常。
鉴于目前孤独症仍需通过行为学指标进行确诊，患儿确诊时间一般在三岁后。该项研究提示，有望借助代谢物检测开展孤独症早期筛查，并辅助孤独症早期干预，其时间节点有望提前至一岁前。
二、研究方法
本项研究的招募对象是准二胎孤独症家庭（即家庭中已育有一名孤独症患儿且母亲正怀有身孕），或者夫妻其中一方的其他一级亲属患有孤独症。
在新生儿出生后，收集其3、6和/或 12月龄时的尿液样本，并通过核磁共振波谱法检测尿液中共计83种代谢物的水平，包括氨基酸及其代谢产物、糖类及糖代谢产物、机体-肠道菌群共代谢产物、脂质与短链脂肪酸代谢产物、神经递质前体及其代谢产物、一碳代谢产物、三羧酸循环产物等。
当幼儿36月龄时，开展孤独症诊断观察量表测评（ADOS）以及用于评定幼儿学习与认知能力的穆林早期学习量表测评（MSEL），从而将入组儿童区分为典型神经发育儿童（即健康儿童）、孤独症儿童和非典型神经发育儿童（即神经发育异常但未达到孤独症诊断标准）。确诊为孤独症儿童需符合ADOS和《精神疾病诊断与统计手册》（DSM-5）对于孤独症的诊断标准；非典型神经发育儿童的判断标准是儿童ADOS评分与孤独症诊断临界值相差3分以内，且/或MSEL评分较平均水平相差1.5-2个标准差。
项目最终入组70名具有孤独症家族史的儿童，共计收集到109个尿液样本。其中，在36月龄时被判断为健康儿童、非典型神经发育儿童和孤独症儿童的幼儿数量分别为42名、11名和17名。在获取三组儿童的尿液代谢组数据后，使用广义估计方程法（GEE）进行分析，确定孤独症儿童在1岁前哪些尿液代谢物水平异常与3岁时发展为孤独症存在关联。
三、研究结果
1）孤独症儿童的代谢异常早在一岁前就已出现
研究团队分析了孤独症儿童相比健康儿童在一岁前尿液中具有显著性差异和较大效应值的代谢物组分。发现孤独症儿童在一岁前的不同阶段，尿液中二甲胺、胍基乙酸、马尿酸、丝氨酸、色氨酸的水平相比健康儿童均有明显下降。
具体如下：
尿液中胍基乙酸水平在孤独症儿童3月龄和6月龄时异常降低；尿液中色氨酸水平在孤独症儿童6月龄时异常降低；而尿液中丝氨酸、马尿酸和二甲胺的水平在孤独症儿童3月龄和6月龄时均表现出异常降低。
下面将对孤独症儿童1岁前各项尿液代谢物异常进行解读。
2）孤独症儿童的色氨酸代谢在1岁前即出现异常
结果表明，相比3岁时神经发育健康的儿童，3岁时发展为孤独症的儿童在6月龄时尿液中色氨酸水平明显偏低。色氨酸是体内合成血清素、褪黑素以及烟酸和烟酰胺的原料，其中血清素参与大脑发育、增强大脑可塑性并负责调节情绪，褪黑素调节节律并促进睡眠，烟酸可促进血液循环和支持神经系统功能，同时烟酸和烟酰胺还作为辅酶在线粒体能量代谢过程中发挥着不可或缺的作用。这提示，孤独症儿童在1岁前即出现色氨酸吸收与代谢异常，并可能由此引发神经递质代谢与能量代谢异常。
3）孤独症儿童的丝氨酸代谢在1岁前即出现异常
结果表明，相比3岁时神经发育健康的儿童，3岁时发展为孤独症的儿童在6月龄和12月龄时尿液中丝氨酸水平明显偏低。丝氨酸是叶酸循环过程中重要的甲基供体，同时也在核苷酸合成和谷胱甘肽合成（抗氧化防御）过程中发挥供甲基的重要作用。本研究还发现3岁时发展为孤独症的儿童在1岁前尿液中胸腺嘧啶的分解代谢物3-氨基异丁酸水平减少，表明胸腺嘧啶代谢水平降低，提示孤独症儿童1岁前丝氨酸代谢受阻，并通过影响甲基化功能进一步影响了核酸代谢。
4）孤独症儿童的肠道菌群代谢在1岁前即出现异常
结果表明，相比3岁时神经发育健康的儿童，3岁时发展为孤独症的儿童在6个月和12月龄时尿液中马尿酸水平和二甲胺水平明显偏低。马尿酸是由肠道中食物来源的酚类物质（如酪氨酸）经肠道菌群代谢的产物，二甲胺是由肠道中的胆碱和卵磷脂经肠道菌群代谢的产物。这提示，孤独症儿童在1岁前肠道菌群代谢及肠道菌群组成即出现异常。
5）孤独症儿童的能量代谢与抗氧化防御可能在6月龄前即出现异常
结果表明，相比3岁时神经发育健康的儿童，3岁时发展为孤独症的儿童在3月龄和6月龄时尿液中胍基乙酸水平明显偏低。胍基乙酸是肌酸的前体物质，而肌酸可以为肌肉和神经元提供能量；与此同时，胍基乙酸本身还具有清除自由基和抗氧化的作用。
因此，除上述提到的丝氨酸代谢和色氨酸代谢异常可能引发孤独症儿童出现抗氧化防御与能量代谢受阻以外，3月龄和6月龄时胍基乙酸代谢异常也提示孤独症儿童的能量代谢与抗氧化防御能力在出生后早期就已经出现异常。
6）孤独症家族史家庭所生非典型神经发育儿童在1岁前即存在多项代谢失衡
本研究数据表明，在已育有一名孤独症儿童的家庭的二孩（或孩子父母的其他一级亲属患有孤独症）中，有60%在3岁时发育为健康儿童，24%在3岁时确诊为孤独症，其余16%在3岁时行为表现介于健康与孤独症之间，被考虑为非典型神经发育。
研究发现，3岁时被判断为非典型神经发育的儿童，其在6月龄时尿液中乙醇胺和次黄嘌呤水平较健康儿童明显升高，同时在3月龄、6月龄和1岁时尿液中高香草酸和3-氨基异丁酸的水平较健康儿童明显降低。非典型神经发育儿童在3月龄时尿液中甲硫氨酸异常升高，但在6月龄和1岁时尿液中甲硫氨酸水平较健康儿童又出现异常降低。
其中，乙醇胺是兴奋性神经递质乙酰胆碱的前体物质；次黄嘌呤是肌苷（人体直接能源物质ATP的前体）的代谢产物；甲硫氨酸是辅助甲基化功能正常行使的重要的必需氨基酸，同时也作为谷胱甘肽的前体参与抗氧化防御；高香草酸是多巴胺代谢的终产物；3-氨基异丁酸是胸腺嘧啶的代谢产物。
这提示，由孤独症家族史家庭所生的非典型神经发育儿童在1岁前即存在神经递质代谢、能量代谢、核酸代谢、甲基化代谢和抗氧化防御功能的紊乱。
四、小结与展望
1. 3岁时发展为孤独症的儿童在1岁前尿液中二甲胺、胍基乙酸、马尿酸、丝氨酸、色氨酸和3-氨基异丁酸水平即低于健康儿童，且1岁前上述尿液代谢物水平偏低与3岁时发展为孤独症相关；
2. 提示孤独症儿童在1岁前丝氨酸代谢、色氨酸代谢以及与之相关联的叶酸循环、甲基化功能、核酸代谢、能量代谢、抗氧化防御等即出现异常，并且提示孤独症儿童的肠道菌群组成及代谢在1岁前就已出现异常；
3. 代谢失衡在孤独症儿童1岁前就已出现，表明孤独症病理过程的发生发展早于患儿出现异常行为和确诊孤独症的时间，提示有望借助代谢物检测实现孤独症的早筛查和早发现，并有望通过改善代谢实现对孤独症的早期预防和早期干预；
4. 本项研究入组的孤独症家庭二孩（或孩子父母的其他一级亲属患有孤独症）中，有24%发展为孤独症，有16%发展为行为认知介于健康和孤独症之间的非典型神经发育儿童。由孤独症家族史家庭所生的非典型神经发育儿童在1岁前即存在神经递质代谢、能量代谢、核酸代谢、甲基化代谢和抗氧化防御功能的紊乱。这也提示，有二胎需求的孤独症家庭以及有孤独症家族史的准父母要注意尽早关注孩子的代谢，对孩子可能出现的神经系统异常发育开展早期筛查、早期预防和早期干预。
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