“老药新用”米诺环素--孤独症的潜在治疗药物

简介：抗生素“老药”米诺环素近期被发现具有改善孤独症相关行为异常、血脑屏障受损、神经系统炎症、神经发育障碍等作用，具有作为孤独症辅助治疗药物的潜力。王娟博士团队综合整理了三篇相关文献，为大家讲述米诺环素的治疗作用和机制。

米诺环素是一种四环素类广谱抗生素，常用于金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌等敏感菌以及沙眼衣原体、肺炎支原体等敏感病原体导致的感染。临床中发现，米诺环素可在抑郁症、帕金森症、老年痴呆症等精神疾病的治疗中起到改善效果，进一步研究表明米诺环素具有高效通过血脑屏障的特性和保护神经的作用。

近年来相继开展了米诺环素在孤独症治疗中的临床研究和动物实验，发现米诺环素具有作为孤独症辅助治疗药物的潜力，可减轻血脑屏障损伤和脑内炎症。今年最新发表的成果还从神经水平表明米诺环素可起到减轻孤独症神经发育障碍的作用。

下面将对3篇文献逐一进行介绍。

伊朗哈马丹医学院的研究团队率先开展米诺环素在儿童孤独症治疗中的应用研究，发现米诺环素可作为一种辅助性药物提高利培酮在治疗儿童孤独症时的改善效果。该项研究成果于2016年发表在《儿童与青少年精神药理学期刊》（Journal of Child and Adolescent Psychopharmacology）上。

本项研究共计入组50名4-12岁的孤独症儿童，采用随机双盲对照法开展试验。其中试验组儿童每日在服用利培酮的基础上还分两次服用100mg的米诺环素胶囊，对照组儿童每日除服用利培酮外还服用两次空胶囊，各持续10周，并在试验开始前（第0周）、试验过程中（第5周）和试验结束时（第10周）为各受试孤独症儿童开展异常行为量表(aberrant behavior checklist, ABC）评定。两组儿童最终各有23人完成临床试验。

临床试验结果表明，米诺环素安全性良好，无明显不良反应，且每日服用100mg米诺环素可以显著提高利培酮对孤独症儿童多动和易怒症状的改善效果，提示在使用利培酮改善孤独症儿童症状时，使用米诺环素作为其辅助治疗药物。

       一项由印度阿米特大学的学者开展的研究表明，米诺环素可减轻孤独症大鼠脑内的炎症反应、氧化应激和线粒体功能障碍，改善孤独症大鼠血脑屏障功能和小肠运动功能。这项研究于2016年发表在《大脑研究》期刊（Brain Research）上^[2]。

       本项研究采用胚胎期丙戊酸暴露孤独症模型大鼠。母鼠自怀孕第12.5天起，每日给予皮下注射丙戊酸直至生产，所生仔鼠即呈现出孤独症表型；仔鼠自出生后第21天至出生后第50天每日口服含有25mg/kg米诺环素、50mg/kg米诺环素或不含米诺环素的水。在第50天时，采用伊文思蓝（Evans Blue）染色法、取大鼠的脑和小肠，检测大鼠的血脑屏障通透性和小肠运动功能。

       结果表明，相较健康大鼠，孤独症大鼠血脑屏障和小肠功能严重受损，其血脑屏障通透性显著增加、小肠运动能力明显减退；而服用米诺环素可明显减轻孤独症大鼠的血脑屏障功能受损和小肠运动功能受损情况，且改善效果随米诺环素剂量的提高而提高。

       进一步研究发现，米诺环素可改善孤独症大鼠脑内硫代巴比妥酸反应物（TBARS）的含量异常增加以及还原型谷胱甘肽（GSH）和过氧化氢酶的含量异常降低，表明米诺环素可减轻孤独症大鼠脑内升高的氧化应激水平。

      进一步对负责认知功能的前额叶皮质脑区进行分析发现，米诺环素可显著缓解孤独症大鼠前额叶皮质脑区中线粒体呼吸链复合酶含量异常降低的情况，且改善效果呈现剂量依赖性。线粒体呼吸链复合酶在线粒体产能过程中发挥着不可或缺的作用，提示米诺环素可改善孤独症大鼠内侧前额叶皮质脑区的线粒体功能障碍。此外，米诺环素还可降低孤独症大鼠脑内异常升高的钙水平，表明米诺环素可减轻孤独症伴发的脑内钙超载。

       研究还发现，米诺环素可以改善孤独症大鼠脑和回肠中髓过氧化物酶（MPO）含量的异常增加及五羟色胺含量的异常降低，表明米诺环素可缓解孤独症大鼠脑和肠道中炎症反应水平升高以及五羟色胺产量降低。

      综上，米诺环素可减轻孤独症大鼠脑内的氧化应激、钙超载以及线粒体功能障碍，降低大脑和肠道的炎症反应，并恢复脑和肠道内的五羟色胺水平。这些作用可能是米诺环素改善血脑屏障功能和小肠运动功能的潜在机制。

       我国台湾省成功大学许桂森教授团队发现，米诺环素不仅可改善孤独症小鼠的社交障碍与重复刻板行为，还可减轻孤独症小鼠的神经系统炎症及其神经元树突的发育异常。该项研究于今年3月发表在《分子神经生物学》（Molecular Neurobiology）期刊上^[3]。

       本项研究采用的孤独症模型小鼠是经高脂饮食喂养的前脑谷氨酸能神经元Cc2d1a基因敲除小鼠。高脂饮食喂养可使基因敲除小鼠呈现出更明显的孤独症表型。其中，实验组孤独症小鼠每日服用含有米诺环素的水，对照组孤独症小鼠每日服用不含米诺环素的水。

       数据表明，每日服用米诺环素的孤独症小鼠的埋珠行为、挖掘行为和自我理毛行为均显著少于对照组孤独症小鼠，同时还发现服用米诺环素可使孤独症小鼠明显恢复社交性和对陌生小鼠的社交偏好，提示米诺环素可减轻孤独症小鼠的社交障碍与重复刻板行为。

       进一步研究发现，孤独症小鼠大脑海马体中小胶质细胞与星形胶质细胞过度激活，且神经元树突分支的数量与长度均明显减少、树突复杂性降低；而在服用了米诺环素的孤独症小鼠的大脑海马体中，小胶质细胞与星形胶质细胞的激活程度明显减轻，神经元形态异常明显改善。这表明米诺环素可减轻孤独症小鼠的神经系统炎症程度以及神经元树突的发育异常。由于树突与轴突所形成的突触是实现神经信号传导与认知建立的重要生理结构，上述作用可能是米诺环素减轻孤独症小鼠社交障碍与重复刻板行为的重要机制。

1. 米诺环素可提高利培酮对孤独症儿童多动易怒症状的改善效果，且安全性良好；

       2. 米诺环素可减轻孤独症大鼠脑内的炎症反应、氧化应激和线粒体功能障碍，改善孤独症大鼠血脑屏障功能和小肠运动功能；

       3. 米诺环素可减轻孤独症小鼠的神经系统炎症及神经发育障碍，并改善其社交障碍与重复刻板行为。

因此，米诺环素具有辅助治疗儿童孤独症的潜力，值得进一步研究。

参考文献：

[1] Ghaleiha A, Alikhani R, Kazemi MR, et al. Minocycline as adjunctive treatment to risperidone in children with autistic disorder: A randomized, double-blind placebo-controlled trial. Journal of Child and Adolescent Psychopharmacology, 2016, 26(9): 784-791.

[2] Kumar H, Sharma B. Minocycline ameliorates prenatal valproic acid induced autistic behaviour, biochemistry and blood brain barrier impairments in rats. Brain Research, 2016, 1630: 83-97.

[3] Wang YC, Chen CH, Yang CY. High-fat diet exacerbates autistic-like restricted repetitive behaviors and social abnormalities in CC2D1A conditional knockout mice. Molecular Neurobiology, 2023, 60(3): 1331-1352.