2023年10月，在广东召开的狮子湖国际微生态大会上专门设置了母婴论坛。科学家们从各个研究维度阐述了微生态与母婴健康的关联和重要性。
王娟博士在此次会议中，做了关于《肠脑轴机制与儿童神经发育》的报告。
在此次报告中，王娟博士给大家介绍了什么是孤独症/自闭症，孤独症的发病率，孤独症的多种共患疾病等。在孤独症的共患病中，胃肠道的功能紊乱非常常见，且与孤独症行为密切相关。理解肠道与大脑相互影响的作用机制，对于通过改善肠道环境、功能及肠道菌群组成，进而改善孤独症症状具有非常重要的意义。
下面就请大家观看本次报告的全部内容：
大家早上好，很高兴今天有这个机会来跟大家介绍《肠脑轴机制与儿童神经发育的研究进展》，我是来自北京大学医学部的王娟。
一、什么是孤独症/自闭症
提到儿童神经发育，刚才有很多的老师都讲了。关于母婴健康的这一部分最严重的儿童神经发育障碍，实际上就是孤独症谱系障碍。孤独症在社会上还有一个名字，叫自闭症。很多听过这个名字的人都会问我“自闭症是什么？孤独症是什么？”，他们都是Autism Spectrum disorder的翻译，不同的翻译。
昨天晚餐的时候跟几个老师坐在一起，提到孤独症，发现现在大家身边，或多或少亲戚朋友家的孩子都有出现孤独症的问题，所以现在它是非常严峻的一个公共卫生问题。
孤独症它实际上是一个非常复杂的疾病，它不是像有些人想的，是不是先天的遗传病？它并不是一个单基因的遗传病，它也没有一个很好的生物标志物来诊断这个疾病。所以我们在诊断孤独症谱系障碍的患儿的时候，是根据他们的外在行为特征来进行诊断的。
他们有三个主要的行为特征，根据美国新发布的DMS-5的诊断：
首先他们是有社会交往和交流的障碍，然后他们有重复刻板行为，狭窄兴趣以及感知觉异常。孤独症谱系障碍还有一些特别的跟其他疾病有一些差异的地方。
首先这个疾病它具有非常高的异质性，也就是它的表现存在很大的差异。所以在临床上面有一个说法，叫做你见过1,000个孤独症的儿童，你也仅仅见了1,000个，等到第1,001个来到这个医生面前的时候，他会发现跟之前他见过的这些患儿又不一样了。
还有就是障碍通常在生命的早期出现，这个所谓的生命早期一般是指三岁以前，所以我们在三岁或更早的时候，比如说一两岁的时候，我们已经发现这个儿童有一些孤独症谱系障碍的症状，但是临床上也不给予诊断，一般会给予一个疑似或者是倾向，在3岁的时候一般会给一个正式的诊断，他是不是符合孤独症谱系障碍的诊断，障碍它可能延续终身。也就是它一旦符合了这个诊断，家长们就会觉得异常的痛苦，因为它有可能是没有办法治愈的，而这个疾病的致残率又非常高。
二、孤独症的发病率
在今年3月份的时候，美国CDC发布了最新关于发病率的数据，数据发表出来的时候大家还是非常震惊的，因为最新的数据是1:36，也就是达到了2.76%这样高的发病率。这个疾病还有一个特点就是它的男女比例有明显的差异，男性的发病率是占一个大的部分，可以达到3.8 : 1。
那我们来看这个疾病它现在的发病率的趋势，到2023年，相比2000年它的发病率竟然上涨了400%以上。从另外一个侧面，发病率这样快速的上升，它一定不是一个简单的遗传病。它里面涉及到很多的环境因素以及我们的生活方式、喂养方式等等，当然也包括今天上午很多老师讲到的母婴健康。
健康的妈妈才能生出健康的宝宝，所以妈妈要健康这个孩子才会健康。在孩子出生之后喂养的方式是不是母乳喂养，还有很多环境的因素包括过敏、毒素等等，都会导致儿童出现自闭症孤独症的这些症状。
那么我们国家，根据我们的人口基数来算，我们国家大概有200-300万孤独症患儿，总的患者可以达到1,000万左右，孤独症已经成为我们国家最常见的神经精神发育障碍性疾病了。孤独症又是每年我们公布的百大科学难题之一，所以科学界，其实我们一直在进行孤独症病因学的探索。
三、孤独症的共患病
总结35年我们针对孤独症国际上的所有的文献，我们发现孤独症的四大生理功能异常。首先是免疫失调和炎症的问题，然后是氧化应激、线粒体功能障碍和环境毒素的暴露。
在孤独症我们刚才讲了三大诊断的特征，我们叫核心症状，符合这些核心症状的儿童我们可以诊断是孤独症患儿。除此之外孤独症还有非常多的共患病，比如说他有大约30%的癫痫的合并率，有70%-90%的睡眠障碍，还有免疫失调的问题。
过敏的发生率非常高，还有就是胃肠道的功能紊乱，我在“肠.道”的演讲当中也提到，就是胃肠道的功能紊乱它也是可以达到70%-90%共患病的一个比率。孤独症共患胃肠道功能紊乱它并不是一个偶然的事件，共患病的外在的这些表现也是提示我们孤独症背后病因的机制。
四、孤独症行为问题与胃肠道疾病的相关性
2010年在美国儿科学杂志《Pediatric》上有发表专家共识，发现孤独症谱系患儿的消化不良、胃酸过少以及肠道通透性的增加，还有食物过敏、炎症肠道菌群的失调等都是非常高的患病率，同时也指出孤独症患儿的胃肠道功能的失调，不能因为是一个孤独症患儿就被忽略。
我们不能说这个孩子有各种生理问题，但是医生一看说，他是个孤独症患儿，胃肠道疾病也不归儿科管了，都推到儿童精神科，这个也是一个误区。
我的团队在2016年我们就总结孤独症患者的行为表现，一些异常的比如说睡眠障碍、攻击的行为、自伤的行为等等他都和他可能合并的胃肠道疾病是相关的。
那么这边就涉及到两个点，一是这些胃肠道疾病可能会影响他的情绪，当我们自己身体不舒服的时候，我们也不可能有一个好的情绪，那么他们可能会出现一些发怒、攻击、自伤的行为。那么同时这些胃肠道疾病导致的肠道代谢的毒素的产生，以及一些神经性的反应都有可能导致他的问题行为。
五、肠道菌群/肠脑轴的研究进展
随着肠道菌群的研究我们也发现肠菌肠脑轴实际上是和许多神经精神疾病相关的，我们也看到很多高水平的论文陆续发表。肠道菌群与一系列的神经精神症状有关，也包括孤独症谱系障碍。
在2019年的Cell上面发表了一个非常重要的文章，就是当向无菌小鼠的肠内移植孤独症患者的肠道菌群的时候，发现母鼠它生产的子代小鼠，就可以出现孤独症的症状，而供体的孤独症症状如果越严重，接受移植的子代显示出来的症状也越严重。而且通过调节神经活性的代谢物质是可以改善小鼠的行为表现的。
这篇文章也在很大的一个程度上解决了大家经常在问的一个因果的问题，去年还出了一个很大的争议，就是重症患者他的偏食挑食行为是不是跟他的肠道菌群的偏移有一个很大的关系。
肠道菌群的异常和孤独症的关系到底是因还是果，是大家经常在争论的一个问题。但是2019年Cell的这篇文章其实可以看到，肠道菌群在一定程度上一定是涉及到病因学机制的菌-肠-脑轴，我们总结来看主要有三大通路。
首先是一个神经通路，然后是免疫通路和代谢通路。我们从解剖学上也会看到，神经通路它是连接肠道和大脑的一个直接的通路。迷走神经它从脑干延伸到内脏，它是影响菌群、影响大脑最快最直接的一个途径。同时它是一个双向的调节大脑，也会很直接的去影响我们肠道的功能。
第二个是免疫通路。肠道菌群它通过调节肠道黏膜的免疫系统，外周的免疫它也是可以间接或者直接的来调节我们的神经活动的。
那第三个菌-肠-脑轴，就是代谢通路。肠道菌群它可以产生大量的代谢产物。我们知道我们的肠道菌群它不仅仅有消化吸收营养的功能，然后它还有解毒的功能，还有生产的功能。它本身也是一个加工厂，这个加工厂它可以产生很多的有益的物质、营养物质，像B族维生素，神经递质、像γ-氨基丁酸等等。还有像抗炎的短链脂肪酸，也是非常的重要。同时还能产生很多作用在神经系统的毒素。
所以菌-肠-脑轴这样的一个双向调节系统，对于儿童的神经发育以及一些神经精神疾病都是非常重要的。
在21年我们看到这样的一个大综述，应该是赵方庆老师他们团队发表的。在孤独症患者大脑不同区域，我们的尸检发现小胶质细胞都是被激活的。那小胶质细胞在大脑当中的作用，是类似于我们身体当中巨噬细胞的一个作用。所以小胶质细胞它是参与经典的炎症功能的，同时它还参与突触的发生，突触和树突棘的重塑。异常的重塑会导致大脑兴奋性和抑制性的一个失衡，也是孤独症目前普遍接受的一个发病机制。在孤独症患者的大脑当中兴奋性是高的，抑制性是低的。所以兴奋性和抑制性的比率是升高的。
孤独症患者大脑当中，肠道来源的神经化学物质水平也是发生改变的。所以它会引发小胶质细胞的激活，还有行为的改变。还有就是我们可以看到很多的文献，大家用粪菌移植的方法，用益生菌、益生元的方法来改善孤独症患者他们的相关的症状。
在2020年我的团队在Science Advances上面发表了我们当时的一篇研究，我们运用类配对分析法，对孤独症患儿和健康对照的儿童进行了粪便宏基因组和尿液代谢组的分析。我们当时开发的这个方法是类配对分析法，它的特点就有点类似于我们基因研究当中的twin study。
我在最前面给大家讲到说孤独症，把从菌群结构类似、代谢类似的两个儿童，一个是疾病组一个是健康对照组，然后把他们两个放在一起来进行配对的分析，来找到到底在大背景相同的情况下，是什么参与了疾病的发生，所以这样的方法是可以大大的降低我们需要入组的人数的。
所以在这样的分析之后我们就发现，孤独症儿童的肠道菌群，解毒相关的酶也就是菌源酶的通路上面是有明显的缺陷的，涉及到谷胱甘肽的合成和有机毒素的降解这两个解毒的途径。
所以刚才我讲到说我们肠道菌群实际上还有很多的功能，解毒也是它的一个非常重要的功能。同时我们发现，孤独症这个患者群体，他们在尿液当中三羧酸循环中间产物是升高的，这也提示孤独症患儿的能量代谢是受损的，线粒体功能障碍。那我们推测孤独症患儿他的肠道菌群解毒能力的不足，有可能是造成线粒体功能障碍和机体能量受损的原因。
然后我们用这个肠道菌群来源的解毒酶来构建孤独症患者的诊断模型，可以很好地来区分患儿和健康对照的儿童，而且解毒功能受损越严重，孤独症严重程度也是随之增加，存在一定的正相关关系。
我们这一篇研究，得出来的结论是：孤独症患儿由于肠道菌群的失衡，可能导致肠道菌群解毒功能的受损，导致毒素的蓄积、谷胱甘肽的耗竭，造成线粒体功能的障碍，进而引发相关的症状。
我们正在进行的一项研究当中，我们在内蒙古选了一个城市来做了重复的研究，也发现毒素在现在的正在发育期的6岁以下的儿童当中，毒素的含量非常的高。尿液毒素包括一些有机的毒素、塑化剂、酚类都是在儿童体内高得惊人。
我们在后续的一项研究中，这个是我们团队22年发表在《Biofilms and Microbiomes》上面的一篇研究。刚才也听到很多个老师都在用口腔菌群来做研究了，我们实际上也是做了相关的工作。我们收集了孤独症患儿和健康对照儿童口腔的牙菌斑和粪便样本进行了宏基因组测序。刚才老师们也讲到牙菌斑好像不如唾液的菌群稳定，因为当时我们是和一个北医三院口腔科的医生合作的，然后那个时候我们也没有区分到底是牙菌斑的菌群更稳定还是唾液的菌群更稳定。
我们当时选的是牙菌斑，我们发现孤独症患儿口腔内的噬菌体丰度和多样性是显著下降的，而且发现的链球菌噬菌体的丰度是显著高于健康儿童的，并且它的严重程度是随着链球菌的富集和毒力因子的升高而升高的，所以也提示在孤独症发病的机制当中也可能存在口腔-脑轴相互作用的一个机制。
后面我给大家介绍两篇文献是涉及到肠道代谢产物的。我们发现酚类实际上是可以引发孤独症症状的，这个都有陆续的研究报道出来。而且发现粪菌移植是可以降低孤独症患儿血清当中酚类物质的含量，口服活性炭来吸附患儿肠道中的酚类化合物可以明显的改善他们的焦虑和易怒，而且这个是22年发表在《Nature Medicine》杂志上面的。
关于粪菌移植来治疗孤独症在16年是从美国亚利桑那州大学有一项非常著名的实验，在17年19年和22年都分别发表了文献。他们发现用粪菌移植来治疗孤独症，不仅能够得到明显的症状改善，而且是有持续性的。他追踪了两年之后这些患儿的情况，发现这些患儿有持续和显著的这种改善，而且测了他们的菌群发现菌群的改善也是有持续性的。
六、如何改善孤独症患儿的肠道菌群
最后总结一下就是基于刚才我们讲到的这些研究，那么我们怎么样来改善孤独症患儿的核心症状、生活质量呢？
首先我们知道我们的菌群和我们的饮食有非常大的关系，怎么样来喂养我们的菌群，创造一个什么样的菌群的生活环境，实际上是很重要的。现在也面临着儿童食品安全的问题。他们吃大量的人工合成的添加剂，以及他们的纤维素含量摄入过少等等。
所以我们在工作当中也会提醒家长们怎么样给儿童创造一个更健康的微生态环境，还有就是营养，包括像维生素D、乙酰左旋肉碱等等。我们都知道它其实是有修复肠道，改善肠道菌群的作用。还有我们大家都非常熟悉的微生态制剂，比如说像益生菌、益生元、后生元等等，现在都已经在应用在临床医生的工作当中。
还有刚才我们提到的粪菌移植以及补充缺乏的代谢产物，比如说γ-氨基丁酸、短链脂肪酸等等、B族维生素，还有吸附异常菌群产生的毒素。比如说仅仅是用活性炭这样的物质就可以很好的改善孤独症患儿的焦虑易怒的情绪，我觉得这个都是非常有价值的。
最后感谢我所有的参与我们研究的合作伙伴，我的学生们，以及所有参与我们研究的给予我们信任的家长和患儿，谢谢大家，谢谢！
