一、背景介绍
肠道菌群失衡是孤独症患者的常见共患病，然而肠道菌群失衡如何影响孤独症的发病尚无定论。对甲酚和对乙酚是肠道中部分细菌在代谢酪氨酸时所产生的两种酚类产物，因分子量极小极易通过肠道屏障和血脑屏障。
目前已在孤独症患者的血、尿、便样本中发现对甲酚和对乙酚水平明显异常升高，并发现孤独症患者的重复刻板行为、交流与认知障碍症状的加重与尿液中对甲酚升高密切相关，孤独症患者的焦虑易怒行为与血、尿中对乙酚水平的升高之间存在潜在关联。
这提示肠道菌群可间接通过其代谢产物影响孤独症的发生发展，而对甲酚和对乙酚可能是肠道菌群参与孤独症致病的重要中介物质。本综述阐述了对甲酚和对乙酚与孤独症之间的相关性及其潜在致病机制，以期发掘肠道菌群代谢物在孤独症发病过程中的潜在作用与机理，并为孤独症的治疗提供新思路。
下图展示了肠道菌群将酪氨酸代谢为对甲酚和对乙酚的过程，二者在肠道中产生后入血，进一步在体内被转化为对甲酚硫酸盐和对乙酚硫酸盐。
二、对甲酚参与孤独症致病的机制
1）引发多巴胺蓄积，损伤奖赏环路功能
中脑边缘奖赏环路负责社交意向、愉悦感和奖赏行为的产生，受损可引发重复刻板行为和社会交往障碍等孤独症核心症状。奖赏环路功能的正常行使是由中脑腹侧被盖区向下游脑区释放适量的多巴胺实现的。
在综合了多篇文献调研后我们发现，对甲酚可升高肾上腺糖皮质激素的分泌，并且阻碍多巴胺向去甲肾上腺素的转化，这两方面共同引发中脑腹侧被盖区多巴胺水平异常升高，导致脑区中多巴胺相关受体过度激活，造成中脑边缘奖赏环路中多巴胺神经元的兴奋性和兴奋传导受抑制，进而可引发社交障碍等孤独症相关行为异常。
下图展示了对甲酚可通过抑制多巴胺β羟化酶阻碍多巴胺向去甲肾上腺素的转化，从而导致神经系统及奖赏环路中多巴胺的蓄积以及多巴胺代谢水平升高，继而参与ASD的发病机制。
2）耗竭谷胱甘肽，诱发线粒体氧化应激与神经炎症，损伤前额叶皮质功能
孤独症患者常常伴随线粒体功能障碍。线粒体是细胞中的能量产生场所，受损易导致细胞能量代谢失衡和炎症。神经元中的线粒体出现功能障碍，则极易影响神经发育以及认知与行为的发展，进而诱发孤独症。
线粒体功能的正常行使高度依赖于线粒体中的还原型谷胱甘肽，后者起到解毒和抗氧化的作用。而对甲酚可消耗细胞中的还原型谷胱甘肽，造成线粒体氧化应激水平升高、加重线粒体凋亡。
更重要的是，对甲酚可随血流通过血脑屏障，耗竭脑中的还原型谷胱甘肽。大脑前额叶皮质负责调控情绪、认知、决策等功能，该脑区功能异常也是孤独症的重要诱因。对甲酚经代谢后可在前额叶皮质中蓄积，耗竭还原型谷胱甘肽并激活小胶质细胞，诱发氧化应激与神经炎症，造成前额叶皮质神经受损凋亡，诱发孤独症症状。
上述发现与我们团队之前的研究成果类似，即肠道菌群解毒功能障碍引发的线粒体功能障碍是导致孤独症发病的重要原因。详情可阅读本公众号于2020年10月22日发布的文章：王娟+康禹团队发现孤独症致病新机制
3）改变肠道菌群组成，损伤肠道屏障功能
肠道菌群失调和肠道屏障功能受损不仅是孤独症的常见共患病，藉由其引发的肠道细菌及肠道毒素入血还会进一步加重孤独症的程度；而对甲酚则可同时促使肠道菌群失调和肠道屏障功能受损。
对甲酚可抑制肠道中脆弱拟杆菌等革兰氏阴性菌的生长繁殖，造成艰难梭菌等对对甲酚不敏感的革兰氏阳性菌相对丰度提高，导致肠道菌群组成改变、多样性降低；而艰难梭菌又会产生更多的对甲酚，造成肠道中对甲酚水平持续升高，加剧肠道菌群失衡。此外，对甲酚对线粒体的损害还会造成结肠上皮细胞层通透性增加，导致肠道屏障功能受损，进而通过神经、体液、免疫等多种途径加重孤独症的程度。
下图汇总了对甲酚及其体内代谢产物对甲酚硫酸盐参与孤独症发病的各项机制。
三、对乙酚参与孤独症致病的机制
——干扰髓鞘形成
髓鞘是包裹在神经元轴突上的一层用于保障电信号传导的膜，其发育异常是孤独症的重要病因。研究发现对乙酚的体内代谢产物对乙酚硫酸盐在孤独症患者血液和尿液中明显升高；而对乙酚硫酸盐可通过干扰髓鞘的发育，影响脑区之间的功能连接并造成部分脑区功能异常，进而引发孤独症相关症状。此外还发现对甲酚也具有类似的致病机制。
下图总结了对乙酚硫酸盐通过损伤髓鞘形成参与孤独症发病的机制。
四、降低肠道对甲酚和对乙酚的水平
可改善孤独症症状
克里美净是一种口服式活性炭，具有非特异性吸附肠道小分子毒素的作用。临床研究表明，给12-17岁的孤独症儿童服用克里美净，可明显降低受试儿童尿液中对甲酚硫酸盐和对乙酚硫酸盐的水平，同时显著改善了受治儿童的重复刻板行为和社会动机异常，对于具有严重情绪障碍的ASD儿童还可明显降低其焦虑和易怒程度，并且未发现明显不良副作用。
由于克里美净本身并不参与体内生化反应，仅起到物理吸附作用，这从侧面表明临床上降低肠道中对甲酚和对乙酚的水平具有改善孤独症症状的能力。详情可查看本公众号于2022年3月21日发表的文章。Nature重磅！改善孤独症新药临床试验
临床研究还发现粪菌移植可改善孤独症患儿的肠道不适以及情绪行为异常，同时持续降低患儿肠道中过高的对甲酚水平，提示降低肠道对甲酚水平可能是粪菌移植起到缓解孤独症症状与胃肠道症状作用的重要机理。
五、小结
孤独症患者的肠道菌群较健康人群呈现出明显变化，同时肠道菌群代谢物对甲酚和对乙酚在孤独症患者的血液、尿液中显著升高。本文提出肠道菌群可通过产生酚类代谢物参与孤独症的发病，梳理了对甲酚、对乙酚参与孤独症发病的潜在机制，包括引发多巴胺蓄积、消耗谷胱甘肽、引发线粒体氧化应激、干扰髓鞘形成、影响奖赏环路和前额叶皮质功能，以及改变肠道菌群组成、损伤肠道屏障功能等。通过改善肠道菌群和服用口服式活性炭等一系列“降酚疗法”降低肠道中毒性酚类物质入体有望成为有效治疗孤独症的新途径。
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