![]()
胃肠道是一条贯穿口腔至肛门的内衬上皮的肌肉管。尽管其基本结构保持不变，但各段的上皮结构和细胞类型差异显著，使不同器官能够执行特定的消化功能。胃肠道上皮的特点表明，发育过程中形成的局部基因表达模式在成人阶段得以维持。上皮细胞的区域性组织和先天免疫信号成分的表达模式决定了成年个体对病原体的反应能力；此外，肿瘤启动子的激活将上皮细胞状态的区域特异性与癌变进程关联起来。综上所述，这表明上皮细胞的区域性基因表达谱在维持上皮稳态和调控疾病机制方面起到重要作用。近日，瑞典卡罗林斯卡学院Maria Genander团队在Developmental Cell杂志上发表了题为Regionalized cell and gene signatures govern esophageal epithelial homeostasis的研究论文，研究人员采用了 Smart-seq3 单细胞测序，生成了成年小鼠食管的综合细胞图谱，并且建立了一个细胞和转录框架来理解食管区域化，为上皮疾病易感性提供了功能基础。临床观察显示，鳞状细胞癌和炎症性疾病主要影响中部和远端食管区域，而不会影响近端。这一不均匀的疾病模式可能反映了不同食管区域对损伤的不同反应。尽管人类和小鼠食管上皮结构存在差异，使直接的对照研究复杂化，但人类食管主要细胞类型和结构（如肌纤维、朗格汉斯细胞、神经末梢和黏膜腺）沿食管轴呈差异性富集，提示区域化的存在。将小鼠上皮亚群与人类等价物进行比较的研究已发现多种小鼠基底亚群对应于人类上皮，表明二者在细胞状态和组织结构上存在相似性。类似于人类食管，研究人员观察到小鼠食管上皮内免疫细胞和神经末梢在远端富集，同时还在远端发现更多平滑肌细胞和血管。此外，研究揭示了远端祖细胞基因特征，表现为与管周基底祖细胞的离散延伸相关。此前未曾报道的远端高表达 Igfbp5 的祖细胞群体，在小鼠和人类的单细胞数据集中均可识别出类似基因表达的细胞群。人类食管炎症主要发生在远端基质中，表现为特定区域表达 IL13R2 的炎性成纤维细胞的聚集，这表明炎症在位置上具有特异性进展。研究者对非上皮细胞进行了表征，进一步确定了对食管区域化起到作用的细胞结构，观察到上皮内朗格汉斯细胞、NK 细胞和 T 细胞在食管近端到远端呈梯度分布，这一趋势与人类食管类似。远端巨噬细胞的富集和朗格汉斯细胞的耗竭会抑制远端祖细胞生成的类器官生长，表明上皮生长受区域特异性免疫-上皮细胞回路的调控。然而，朗格汉斯细胞在远端是否直接调控祖细胞状态和增殖，仍需进一步研究。与朗格汉斯细胞相比，IL-17A 阳性 γδ-T 细胞沿整个食管轴战略性分布，调控上皮分化和屏障功能基因的表达，从而协调组织对炎症的响应。除了区域性的免疫细胞分布，研究人员还发现食管轴上存在八个分布不均的成纤维细胞亚群。类器官-成纤维细胞共培养实验表明，近端成纤维细胞比远端成纤维细胞更有助于类器官生长。通过探索单细胞数据，研究人员识别了一个表达 Sfrp2 的远端亚群，该亚群功能类似于肠道中的 BMP 高成纤维细胞。Sfrp2 成纤维细胞产生大量 BMP 配体，并与上皮细胞密切接触，显示出作为局部信号节点的作用。进一步研究 Kcnn3 和 Spon1 的成纤维细胞亚群有助于揭示沿食管轴的信号传导模式。小鼠和人类数据表明，远端食管的细胞结构整体上更为复杂，但近端-远端细胞结构差异的功能意义尚不明确。探索细胞和转录区域性的形成时间可能会揭示其功能需求。免疫细胞在出生后开始定植于食管，但成年成纤维细胞和上皮祖细胞亚群是否在发育过程中就已形成，尚待进一步研究。此外，外部环境因素（如胃酸、胆汁、喂养和微生物群）可能在出生后调节和强化区域细胞的景观。区分这些因素的影响将是理解细胞和基因区域特征需求的关键。本研究提供了完整的区域解析细胞图谱，涵盖小鼠食管轴及主要细胞类型，揭示了区域性细胞和基因特征在维持食管上皮稳态中的重要作用，为理解上皮疾病易感性提供了功能性基础。
原文链接：
https://doi.org/10.1016/j.devcel.2024.09.025
![]()
喜欢就点个 在看 吧 : )
