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多发性硬化症 (MS) 影响全球280万患者，是一种主要影响中枢神经系统的炎症性自身免疫脱髓鞘疾病。尤其是在疾病晚期阶段的进行性MS (PMS) 中，神经元持续丧失导致神经系统残疾不断积累。尽管多年来研究揭示了部分免疫相关和非免疫相关的病理机制，PMS的治疗选择仍然有限，因此需要进一步研究以开发新型疗法来减缓神经退化进展。
PMS与经典神经退行性疾病（如痴呆症）存在许多共同的病理特征，年龄是PMS进展的主要风险因素。MS患者的大脑衰老特征比健康人群或其他神经退行性疾病患者更明显。细胞和机体的生物衰老会导致稳态丧失并改变细胞功能。针对MS患者的尸检病理分析显示，在大脑内发现了大量衰老细胞。细胞衰老可能引发代谢变化并导致病理状态转变，例如星形胶质细胞簇内的细胞状态不成熟，类似于放射状胶质样神经干细胞 (RG样NSC)，这些主要位于慢性活动性病变中，并可能通过释放炎症介质加剧慢性炎症，从而导致神经元死亡和神经退行性病变的持续进展。MS患者的代谢失调已在红细胞、成纤维细胞和星形胶质细胞中被发现。这些代谢特征包括葡萄糖和能量通路、氨基酸代谢及脂质形成与分解的不平衡。脂质代谢在NSC稳态中扮演着重要角色，是细胞衰老和衰老相关分泌表型 (SASP) 的主要调节因子。重编程技术能将体细胞逆转为多能状态（iPSC）或直接转化为其他细胞类型，已被广泛用于建立中枢神经系统疾病的体外模型。研究显示，PMS患者的iPSC-NSC具有衰老特征，包括一种能抑制少突胶质细胞祖细胞分化的SASP。为了更准确地模拟PMS患者的衰老特征，研究者从患者和健康对照中生成了诱导型神经干细胞 (iNSC)。研究发现，脂质滴 (LD) 的积聚是PMS iNSC的主要病理特征，其源于依赖HMGCR活性的胆固醇合成。使用HMGCR抑制剂（如辛伐他汀）可在iNSC中调控神经毒性SASP。近日，英国剑桥大学Stefano Pluchino课题组在Cell Stem Cell杂志上发表了题为「Increased cholesterol synthesis drives neurotoxicity in patient stem cell-derived model of multiple sclerosis」的研究论文，本研究揭示了在PMS中支持胆固醇生物合成的高代谢状态如何在转录上调控iNSC中的神经毒性SASP。这表明NSC代谢可能在PMS的神经退化和残疾进展中发挥作用，为未来的神经保护疗法提供了潜在的靶点。在本研究中，我们利用直接重编程技术建立了一种创新的多发性硬化症（MS）患者干细胞模型。通过从进行性MS（PMS）患者体内直接生成诱导神经干细胞（iNSC），我们保留了衰老相关的表观遗传特征。实验结果显示，来自PMS患者的iPS-NSC和iNSC中，衰老标志物显著上调，这一发现与以往研究相符，并支持全基因组关联数据，即基因变异可能与细胞衰老、线粒体功能和突触可塑性相关。我们的研究表明，衰老的PMS iNSC维持着高代谢状态，这与糖酵解、氧化磷酸化增加、脂质积累和衰老相关分泌表型（SASP）的上调相关。在MS患者的红细胞、成纤维细胞和星形胶质细胞中也观察到类似的代谢特征，暗示这些代谢改变可能推动了脂质积累和神经毒性SASP的形成。在PMS病变中，衰老的富脂RG样/NSC可能通过其神经毒性SASP加剧神经退行性和疾病进展。脂质组学分析显示，PMS患者的脂质代谢紊乱，胆固醇和脂肪酸水平变化可作为疾病活动和进展的生物标志物。脑脊液中胆固醇水平升高与不良临床和MRI结果相关，但其机制尚不明确。我们发现，辛伐他汀（SV）治疗可重编程富脂PMS iNSC的代谢状态，对照组细胞则不受影响，暗示SV可能靶向中枢神经系统中高脂质合成代谢细胞，如RG样细胞/NSC和星形胶质细胞。此外，我们多组学整合研究发现了一种胆固醇依赖的转录因子（TF）共调控分泌特征，进一步验证了SV对胆固醇代谢和SASP的调控作用。值得注意的是，SV治疗的效果并非直接消除衰老状态，而是通过调节胆固醇代谢来减轻神经毒性。我们的研究也揭示，PMS iNSC的分泌组中ECM和Ephrin分子增加。TIMP1、MMP等参与ECM重塑的蛋白质平衡失调，可能导致微环境功能障碍。MS病变中Ephrin及其受体的表达增加，被认为与慢性神经炎症和神经退行性变有关。总之，我们的数据支持利用直接重编程技术揭示PMS中的衰老相关细胞病理机制。这一方法揭示了患者干细胞中的内在功能障碍，为批判性评估MS中的自体干细胞疗法提供了重要依据，并强调了重新评估其治疗应用的必要性。
原文链接：
https://doi.org/10.1016/j.stem.2024.09.014
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