Nature：人工智能揭秘气味生物学的奥秘

实验室里的气味很新奇。用行业术语来说，它很顽固：超过一周的时间里，这种气味一直附着在被它沾染的纸上。对研究员亚历克斯·威尔奇科来说，这是一种德克萨斯州夏天的味道：西瓜，更准确地说，是红色果肉与白色瓜皮交界处的味道。“这是一种以前从未见过的分子，”威尔奇科说道。他在马萨诸塞州剑桥市运营着一家名为Osmo的公司。他的团队创造了这种名为533的化合物，作为其理解和数字化气味任务的一部分。他的目标是开发一个可以检测、预测或创造气味的系统，这是一项艰巨的任务，正如533分子所展示的那样。“如果你看了它的结构，你绝对猜不到它闻起来是这样的。”

这就是理解气味的难题之一：一个分子的化学结构几乎不能告诉你它的气味。两个化学结构非常相似的化合物可能闻起来截然不同；而两个化学结构完全不同的化合物却可能产生几乎相同的气味。而且大多数气味——咖啡、卡门贝尔奶酪、熟透的西红柿——都是由几十种甚至上百种香气分子混合而成的，这使得理解化学如何产生嗅觉体验的挑战更加复杂。

另一个问题是弄清楚气味之间的关系。对于视觉来说，光谱是一个简单的色彩调色板：红、绿、蓝及其所有的中间色调。声音有频率和音量，但对于气味来说，没有明显的参数。一个被识别为“霜”的气味在“桑拿”旁边是什么样的？费城宾夕法尼亚州独立研究机构Monell化学感官中心的神经科学家乔尔·梅因兰德说，预测气味确实是一个真正的挑战。

包括人类在内的动物进化出了一个极其复杂的解码系统，以适应大量的气味分子。所有感官信息都是通过受体处理的，气味也不例外——只是其规模更大。对于光，人眼只有两种类型的受体细胞；而对于气味，有400种。如何将这些受体的信号组合起来触发特定的感知仍不清楚。此外，受体蛋白本身很难处理，所以它们的外观和功能大多是猜测。

然而，随着结构生物学、数据分析和人工智能（AI）的进步，情况开始有所改变。许多科学家希望破解嗅觉密码能帮助他们理解动物如何利用这种重要的感官来寻找食物或配偶，以及它如何影响记忆、情感、压力、食欲等。

其他人则试图将气味数字化，以开发新技术：基于气味诊断疾病的设备；更好、更安全的驱虫剂；以及为价值300亿美元的香料和香精市场提供经济实惠或更有效的香气分子。至少有20家初创公司正在尝试制造用于健康和公共安全应用的电子鼻。

哈佛医学院的神经科学家桑迪普·罗伯特·达塔表示，这一切都表明嗅觉生物学的研究正在激增。“气味正在迎来一个时刻，”他说。

即使是专家，气味分子的物理性质通常也很难提供其实际气味的洞察力。

研究人员提出了一些可以将结构与气味相关联的计算模型，但早期版本往往基于相当狭窄的数据集，或者只能在气味被校准为具有相同感知强度时进行预测。2020年，一个研究团队报告了一个模型，可以预测现实世界混合物之间的相似性，正确识别出玫瑰和紫罗兰的气味比它们与印度菜中常用的辛辣香料阿魏的气味更相似。去年，威尔奇科的团队——当时是谷歌AI研究部门的一部分——与Monell研究所的研究人员合作，包括梅因兰德，发布了一个使用AI的气味地图。

他们的程序通过向模型输入数千个来自香料目录的分子结构描述以及每个气味标签（如“牛肉味”或“花香”）来进行训练。

然后，研究人员将AI系统与人类鼻子进行了比较。他们训练了15名小组成员使用55个标签（如“烟熏”、“热带”和“蜡质”）来评估几百种香气。

人类在这项任务中很难做到，因为气味是如此主观。“没有普遍的真理，”梅因兰德说。大多数气味描述也缺乏细节。对于一种气味，小组成员选择了“尖锐、甜、烤、黄油味”这些词。一位大师级调香师被要求描述同一种气味时，提到“滑雪小屋，无火的壁炉”。“这显示了差距，”梅因兰德说。“我们的词汇还不够好。”尽管如此，人类小组仍是为气味提供一致描述的最佳工具之一，因为不同气味的平均排名往往是稳定的。

仅使用这些分子的结构，AI算法在预测化合物气味方面表现良好，与平均小组评估相比，它的表现优于典型的个人嗅闻者。尽管它生成的地图非常复杂——有超过250个维度——它能够按类型对气味进行分组，如肉味、酒精味或木质味。梅因兰德说，算法的彻底性帮助它表现良好。人类可能会将气味评为水果味，但忘记评为甜味。模型则每次都详尽而耐心地处理所有可能性。

梅因兰德和Osmo团队现在正在努力解决的一个挑战是，模型是否可以根据成分预测化合物混合物的气味。另一个目标是让模型设计出新的气味，例如模仿特定气味的化学物质，或更安全、更可持续或可生物降解的化学物质。

英国雷丁大学的风味化学家简·帕克说，AI可能无法单独完成这项工作，她帮助气味映射团队对其化合物进行质量控制。“模型可以给你一个可能有效的想法，”她说。但人类化学家和风味师的专业知识和创造力——加上他们高度训练的鼻子——仍然是创新所必需的。

对于专家和业余嗅闻者来说，嗅觉检测的生物设备是相同的。鼻子有数百万个嗅觉神经元，每个神经元通常只表达一种类型的气味受体（OR）。编码它们的基因家族是在1990年代初发现的，并在2004年为琳达·巴克和理查德·阿克塞尔赢得了诺贝尔奖。

这些受体类型中的每一个可能识别一个或多个气味分子——每个气味分子也可能被多个受体识别。总之，大约400个人类OR可以响应一万亿种不同的化学物质。这是一个极其复杂、精妙调整、灵活的系统——它需要这样，因为自然界的化学成分极其多样，加州大学旧金山分校的生物化学家阿什什·曼格里克说。“产生气味的化学物质种类繁多。”破解气味代码的一个重要步骤是了解受体的外观以及它们如何识别化学物质。但它们一直很难研究。“它们是最难处理的膜蛋白，”曼格里克说。许多受体在实验室中表达细胞时太不稳定，无法生成足够的蛋白质进行分析。

科学家们已经破译了两种昆虫受体的结构。这些受体与哺乳动物中的受体完全不同，尽管它们协同工作的嗅觉“逻辑”可能相似，纽约洛克菲勒大学的感官神经科学家瓦妮莎·鲁塔说，她的实验室破解了这两种结构。

去年，来自小鼠嗅觉系统的另外两种受体结构被破解。它们都能感知一堆具有明显不喜欢的鱼腥味、麝香味或腐臭味的化学物质，其中许多是动物体味的关键成分。

由于OR在实验室中难以培养，获得这些结构需要一些“奇特的方法”，曼格里克说。但去年，他是一个团队的一部分，该团队成功发布了第一个与气味分子结合的人类嗅觉受体的蛋白质结构。

在尝试了几乎所有可能的OR后，曼格里克和同事们找到了一种在鼻子外、肠道和前列腺中大量表达的受体，因此可以更容易地在常用的细胞系中生成。这是一种名为OR51E2的受体，它对具有辛辣、奶酪气味的化学物质丙酸盐有反应。使用冷冻电子显微镜，团队观察了丙酸盐如何在一个小口袋中与受体结合，以及这种结合如何改变受体的形状并传递信息。看到这种结构“真的很激动”，巴克说，她的实验室在西雅图弗雷德·哈钦森癌症中心研究嗅觉神经科学。

但OR可以检测到如此多的气味分子，“一个OR的结构不能告诉我们太多”，北卡罗来纳州达勒姆杜克大学的嗅觉生物学家松见宏说，他与曼格里克合作研究了OR51E2。

除了尝试培养更多的OR，松见和他的同事们还尝试通过重新设计OR来理解它们。他们使用OR51E2和两打类似受体的部分制造了一些合成受体。他们对这些现有OR的氨基酸序列进行了对齐，并选择了每个位置最频繁的氨基酸来构建一个平均或“共识”结构。然后他们在细胞中表达这种结构。当他们将合成结构与其真实的OR51E2进行比较时，它看起来和表现得就像它的同胞。

接下来，他们尝试基于没有已发布结构的OR——OR1A1——构建另一个平均受体，它识别广泛的气味分子，包括一些闻起来像水果、花香和薄荷的气味分子。他们使用计算模型来探索它如何与两种都闻起来像薄荷醇的化合物结合；这些化合物在不同的位置与受体结合。

团队认为，不同的气味分子可能以不同的方式与单个OR结合。这将有助于解释气味代码的复杂性——并且可以解释为什么两个不同的化学物质可以有相似的气味，或者为什么化学上相似的化合物闻起来如此不同。例如，化合物香芹酮有两种镜像异构体，一种闻起来像绿薄荷，另一种闻起来像香菜或莳萝。“一定有一种受体可以解释这一点，”松见说。

一些研究人员正在使用机器学习来加速寻找结构及其首选化学合作伙伴。目前，科学家们已经确定了与仅约20%的人类OR结合的气味分子。

蛋白质预测算法AlphaFold已经为哺乳动物气味受体提供了数千种结构。机器学习和建模帮助松见和他的同事筛选了数百万种化合物，看看哪些可能与两个候选OR结构结合。他们发现的一种分子闻起来像橙花，另一种则强烈地像蜂蜜。

曼格里克说，理想的终点是收集数百个OR的数据，以及它们的激活如何与数百万种气味分子的化学性质相对应。

一旦气味被受体处理，这些信息会传递到一个位于鼻梁后方的大脑区域——嗅球，然后传递到嗅觉皮层。在信息进入皮层之前的嗅觉电路已经被很好地理解，特别是在果蝇和小鼠等模式生物中。但嗅觉皮层则更为神秘。“很难弄清楚那里发生了什么，”巴克说。

许多研究人员希望了解受体信息在大脑中的组织方式，以及感知的规则。如果能理解这一点，可能就能在不呈现气味分子的情况下让动物感知到某种气味，只需在大脑中重现它产生的模式，纽约大学医学院研究嗅觉的神经科学家迪玛·林伯格说。

达塔说，另一个大未知数是嗅觉系统如何与其他关键的大脑电路互动，比如那些控制运动或导航的电路。包括他自己的几个实验室对动物如何主动感知气味并朝着或远离气味移动很感兴趣。

在昆虫的大脑中，已经可以在某种程度上捕捉气味与行为之间的联系。例如，在果蝇中，科学家可以在一个系统中探索化学结构、受体和大脑。“在昆虫中，你可以开始跨越整个光谱，”鲁塔说。

昆虫的嗅觉也与人类健康相关。蚊子进化出嗅出人类的能力，许多昆虫捕食人类依赖的作物。去年11月，Osmo宣布获得比尔及梅琳达·盖茨基金会的350万美元资助，用于发现和生产驱赶、吸引或消灭携带疾病的昆虫的化合物。

同时，检测气味也是一项大生意。对于某些任务和应用，“电子鼻”已经商业化：一些设计用于检测食物中的异味，或检测废水中的气味。它们正在被深入研究用于诊断结核病、糖尿病和各种癌症等疾病。

但自然嗅闻器仍然具有优势，即使没有完全理解大脑如何处理气味，科学家们也可以利用生物鼻子来改善化学感应，以提高安全性、安保或医疗保健。

经典的例子是嗅探犬，广泛用于检测爆炸物或毒品中的化学物质——但训练这些动物费用昂贵，而且它们能检测到的东西有限。

林伯格的团队旨在将动物和数字气味检测结合起来。他们在小鼠中开发了一种鼻子-计算机接口，使用电极记录小鼠闻到不同化合物时嗅球的信号。研究人员可以从神经活动中解码气味身份，然后使用这些模式在自然条件下标记这些气味。林伯格共同创立的一家初创公司Canaery正在开发他们的设备，该设备保留了动物嗅觉的精确度，而无需研究人员训练动物进行反应。“生物鼻子是最好的化学检测器，”林伯格说。“整个机器是难以超越的。”

尽管生物学占据优势，许多科学家仍梦想有一天数字气味传感器可以与其他感官的传感器相媲美。“智能手机可以进行图像和音频识别，”鲁塔说。“但对于嗅觉，没有类似的东西。”

尽管他们知道生物鼻子的工作原理，研究人员仍有许多未解之谜。对于巴克来说，最简单的问题可能是最难回答的。“知道你如何产生对特定气味分子的感知会很好，”她说——例如，大脑如何在鼻子之外创造出玫瑰的感觉，以及如何将其与鱼的精华区分开来。“这在大脑中是如何发生的？没有人知道，”她说。“我们还没有弄清楚这一点的技术。”

原文链接：

https://doi.org/10.1038/d41586-024-02833-4

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