近日，牛津大学Skirmantas Kriaucionis团队在Nature Genetics期刊上发表了题目为「Human DNA polymerase ε is a source of C>T mutations at CpG dinucleotides」的研究论文，研究开发了一种新的测序方法——聚合酶错误率测序 (PER-seq)，可以在单分子水平检测 DNA 聚合酶引入的错配。通过该方法，研究对超过 280 亿个碱基进行了测序，并比较了野生型和突变型 Pol ε 在复制甲基化和未甲基化模板时的错误率。结果显示，突变型 Pol ε 在 CpG 环境中特别容易发生错误掺入，而 5mC 的存在进一步增加了这种错误率。这表明，CpG>TpG 突变在 DNA 复制过程中可能经常通过脱氨独立的方式引入。这一发现不仅为我们理解癌症的分子机制提供了新的视角，还为解释肿瘤中某些高频突变的来源提供了新的线索。
CpG>TpG 突变长期以来被认为主要由 5mC 的自发脱氨作用引起，然而本研究挑战了这一观点。研究人员wo发现，当人类 DNA 聚合酶 ε (Pol ε) 复制甲基化的 CpG 时，CpG 位点发生复制错误的频率显著增加，并且这一过程与脱氨无关。甲基化使 5mC 结构上更接近胸腺嘧啶（T），从而增加了在 A 对侧位置的错误掺入概率。
更有趣的是，即使未甲基化的 CpG 也更容易发生复制错误，尽管错误率较低。结合 CpG 环境中未甲基化和甲基化对 Pol ε 错误率的不同影响，这表明突变的发生不仅取决于甲基化，还与碱基序列环境有关。这种基于复制的突变模式解释了多种与癌症相关的观察结果，包括 Pol ε 校对缺陷癌症中的 CpG>TpG 突变高频现象，特别是在复制前导链上的富集。
研究人员进一步通过比较 Pol ε 错误率和 5mC 自发脱氨率，发现 DNA 复制过程中由 Pol ε 复制错误引起的 CpG>TpG 突变数量显著高于由脱氨引起的突变，表明聚合酶错误可能是 CpG>TpG 突变的主要来源。这也解释了为什么在高复制率的组织中 CpG>TpG 突变积累得更快，尤其是在癌症中。
这些发现表明，CpG>TpG 突变的产生不仅由 5mC 自发脱氨作用驱动，复制过程中的错误也是关键因素。这一机制的发现对理解癌症中的超突变现象及其进化有重要意义，并可能为降低突变负担、开发新的癌症预防策略提供新的研究方向。
原文链接：
https://doi.org/10.1038/s41588-024-01945-x
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