哺乳动物的发育始于两个分化细胞（配子）的融合，产生全能合子。随后，胚胎经历多个细胞分裂周期，内细胞逐渐转变为多能状态，而外细胞在植入子宫时则进入胚外谱系。这一过程伴随着广泛的表观遗传重编程及基因组空间组织的重大变化。
核组织的一个重要特征是基因组区域在核层 (NL) 的定位，这些区域被称为 LAD，具有低基因密度、低基因表达、高重复含量及组成性异染色质等特征。此外，研究表明，LAD在基因组结构和基因表达的调控中发挥着重要作用。LAD 通常通过 DNA 腺嘌呤甲基转移酶识别 (DamID) 技术进行检测，该方法基于将大肠杆菌 DNA 腺嘌呤甲基转移酶 (Dam) 与目的蛋白融合，从而在体内进行特定甲基化。将 Dam 与 Lamin B1 融合会导致 LAD 的特定甲基化，随后可以通过测序定位于基因组。
之前对植入前发育过程中 LAD 定位的研究表明，这一阶段的核层关联模式并不典型。母源 LAD 在受精后从头形成，而父系 LAD 在受精卵到两细胞阶段之间发生大规模重排。因此，母源和父源基因组在 8 细胞阶段之前的层板关联存在差异。
除了 LAD，其他染色质特征在发育早期阶段也会发生广泛的重新布线。组蛋白 H3 在赖氨酸 27 位点的三甲基化 (H3K27me3) 是与发育基因抑制相关的组蛋白修饰，由多梳抑制复合体 (PRC2) 进行沉积。受精后，H3K27me3 在发育基因启动子上的典型分布丢失，同时母源等位基因中的发育基因区域保留了非规范的宽远端结构域。组蛋白 H3 在赖氨酸 9 位点的三甲基化 (H3K9me3) 通常与 LAD 相关，在小鼠早期发育中也表现出不寻常的分布，并且呈现出等位基因的不对称性。与其他生物系统中所报告的不同，H3K9me3 在早期发育阶段与 H3K27me3 在基因组中广泛重叠。
尽管近期的低投入技术揭示了小鼠早期胚胎的染色质状态和核结构，但不同表观遗传层之间的潜在机制及其相互依赖性仍未得到充分探索。此外，尽管细胞间基因表达和染色质修饰因子的差异被认为有助于早期细胞命运选择，但在植入前发育过程中，基因组与核层关联差异的程度及其作用尚不清楚。
今年9月16号，荷兰皇家艺术与科学院（KNAW）胡布勒希特研究所和乌得勒支大学医学中心Jop Kind团队在Nature Genetics杂志上发表了题为「Antagonism between H3K27me3 and genome–lamina association drives atypical spatial genome organization in the totipotent embryo」的研究论文，在这项研究中，研究人员对植入前胚胎和小鼠胚胎干细胞 (mESC) 的单细胞层板相关域 (LAD) 进行了分析，并揭示了早期发育中非典型和等位基因特异性基因组-核层相互作用的潜在机制。
研究表明，在两细胞阶段，细胞间基因组相对于核外围的定位存在显著差异。尽管单细胞系统中经常观察到一定程度的变异，但早期发育过程中 LAD 异质性异常升高，这可能与全能性有关。值得注意的是，父系 LAD 的变异性较小，可能是由于 LAD 模式是在没有父系染色质修饰的情况下从头建立，或是保留了精子遗传的 LAD 模式，这些模式尚未被深入分析。
在分析染色质标记和转录时，研究人员发现其变异性远低于 LAD，这表明三维基因组组织和基因调控之间存在不寻常的脱钩现象。
母源 H3K27me3 的广泛非规范结构域在卵母细胞发生过程中形成，并一直持续到着床后阶段。同样，父系 H3K27me3 在受精后迅速重新分布，形成广泛的非规范结构域。研究者发现，这些非规范 H3K27me3 区域与 LAD 重叠，尤其是在两细胞阶段降低了父系等位基因的基因组-核层关联。
有趣的是，已有研究表明，H2AK119ub1 和 H3K27me3 在父系着丝粒周围异染色质的沉积依赖于 PRC1 复合体成分 Cbx2 的 A/T 结合能力，且可能因 H3K9me3 和异染色质蛋白 1β 的存在受到抑制。由于典型的 LAD 富含 A/T，且父系等位基因在受精卵中缺乏 H3K9me3，这一机制或许可以解释 H3K27me3 在这些区域的沉积。
通过母源 Eed 基因敲除 (KO) 导致两细胞胚胎中 H3K27me3 的耗竭，使得非典型 H3K27me3 区域变为 LAD，表明 H3K27me3 可以拮抗层板关联。这一发现得到了另一项研究的支持，研究报告称在 K562 细胞中抑制 PRC2 复合体成分 Ezh2 后，富含 H3K27me3 的区域与核层的关联有所增加。这种拮抗关系或许可以解释合子和两细胞阶段之间父系 LAD 的大规模重排，因为这一重排与父系 H3K27me3 的建立相吻合。
虽然核膜蛋白已被证实能够与组蛋白修饰物相互作用，且核膜环境能够改变一些启动子的活性，但 H3K27me3 与核外围的结合并不会导致其耗竭，这表明它并非与核外围环境天然不相容。
早期胚胎发育期间的表观遗传学、核组织及转录研究得益于新型低投入技术的快速发展。虽然研究人员对表观遗传特征和基因组组织的重组有了一定了解，但这些过程之间的联系以及它们在胚胎发育中的作用仍知之甚少。
在这项研究中，研究人员提出了一个模型，认为 H3K27me3 在植入前发育过程中拮抗基因组-核层关联，从而导致基因组组织的非典型分布、等位基因不对称以及细胞间异质性。研究人员证明了 Polycomb 蛋白与基因组-核层关联之间的相互作用在胚胎发育过程中核结构的重组中发挥了关键作用。
原文链接：
https://doi.org/10.1038/s41588-024-01902-8
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