胶质母细胞瘤 (GBM) 是最常见且侵袭性最强的成人脑肿瘤，40 岁以下的死亡率超过其他任何肿瘤类型。尽管近年来在GBM的遗传、转录和表观遗传学方面取得了许多进展，揭示了其复杂的分子病因，并进一步定义了GBM相关的细胞状态，但这些研究尚未转化为可操作的精准医学假设，无法有效改善患者预后。因此，迫切需要更深入了解GBM的生物学特征，特别是促进不同GBM细胞状态之间相互转化并驱动治疗耐药性的细胞可塑性。
ILK 缺失会导致干细胞群体在体内和体外维持 PPR 样转录状态，而 BMP-4 通常会诱导细胞周期停滞并促使其转化为星形胶质细胞样状态。ILK/STAT3 通路的抑制可能会导致 PPR 样细胞的积累，这表明抑制该通路可能会将异质的 GBM 细胞群体“锁定”在单一状态下，进而利用其脆弱性。例如，最近的研究表明，由于 PPR 样细胞依赖 DNA-PK 进行 DNA 损伤修复，它们对放疗和 DNA 依赖性蛋白激酶 (DNA-PK) 抑制剂的联合使用尤其敏感。抑制 ILK/STAT3 通路还可能阻止细胞从 G2/M 期进入细胞周期，从而增强对化疗药物如替莫唑胺的敏感性。
与其他 GBM 细胞状态相比，PPR 样细胞的侵袭性较弱，星形胶质细胞样细胞则富集于肿瘤边缘，推动侵袭行为。这与我们观察到的 ILK−/− 细胞迁移和侵袭能力的降低相符，说明 ILK 在细胞迁移和侵袭中的作用。未来的实验将结合预测干扰 IPP 复合物形成和稳定性的小分子来探讨 ILK 在体内侵袭中的作用。抑制 ILK 可能对 GBM 干细胞的可塑性和间充质样行为产生双重影响，从而阻止肿瘤复发。ILK 被认为是多种恶性 GBM 细胞表型的关键调节因子。
ILK 如何通过 STAT3 发挥作用仍是一个未解的问题。我们假设 Smad1/5 及其上游受体并不参与 BMP-4 诱导的表型，因为即便在 ILK 缺乏的背景下，Smad1/5 仍能有效磷酸化。同时，ILK 通过调节细胞骨架和肌动球蛋白的收缩性，间接影响 STAT3 的磷酸化，进而调控 GBM 细胞的间充质转化和表型可塑性。
总之，ILK 在促进 GBM 干细胞可塑性和维持间充质样形态方面发挥了意想不到的作用，这与迁移和侵袭性行为密切相关。ILK 与肌动蛋白调节的联系可能是 STAT3 介导的星形胶质细胞样状态转变的核心组成部分。通过抑制 ILK-STAT3 通路以及相关的生存适应或脆弱性，ROCK 调控的 ILK-STAT3 通路有望成为联合疗法的有效靶点。本研究结果揭示了通过抑制 ILK 依赖的 STAT3 信号来抑制 GBM 干细胞可塑性的潜在机制，并丰富了对细胞基质粘附信号与癌症干细胞生物学相互作用的理解。
原文链接：
https://doi.org/10.1016/j.devcel.2024.09.003
- 转载须知 -
本文著作权归文章作者所有，欢迎个人转发分享，未经作者的允许禁止转载，作者拥有所有法定权利，违者必究。
喜欢就点个 在看 吧 : )
