免疫系统内的多种机制已被证实能有效清除感染细胞内的细菌，如细胞毒性T淋巴细胞和自然杀伤(NK)细胞。近年来，人造细胞作为天然细胞替代品引起广泛关注，在智能材料、自主微机械及细胞模拟物的开发中展现出巨大潜力，应用于包括医学在内的多个领域。例如，整体生物细胞模仿物展示了活细胞的许多主要特性，而工程材料则主要模仿细胞的某些物理或结构特征。此外，基于纳米技术的免疫细胞功能模拟物报道较少。然而，最新研究显示，双重靶向治疗和免疫模拟物设计可有效清除感染细胞中的病原体，展现了广阔的应用前景。
近日，中国科学院施剑林，林翰，上海交通大学颜崇淮共同通讯在Science Advanced杂志上发表了题为「A natural killer cell mimic against intracellular pathogen infections」的研究论文，在本研究中，我们提出了一种创新的治疗策略，通过具备NK细胞样活性的细胞模拟物（NKM）来有效清除细胞内的金黄色葡萄球菌。NKM通过改性无机介孔二氧化硅纳米粒子负载穿孔素和颗粒酶B而制成，在识别受感染细胞的氧化还原微环境后激活。具体来说，介孔二氧化硅载体释放穿孔素穿孔细胞膜，形成颗粒酶B扩散通道，从而杀死细胞内的病原体，模仿NK细胞的天然免疫机制。研究表明，NKM对万古霉素耐药的细胞内金黄色葡萄球菌感染表现出显著治疗效果，还能激发宿主免疫反应，消除骨组织内的细菌病原体，并通过诱导记忆T细胞反应预防感染复发。这种由无机介孔二氧化硅及工程蛋白组成的简单结构具有生物安全性高、易于生产和长期抗细胞内感染的优势，为通过免疫模拟抗感染及激活免疫反应提供了创新策略，在临床转化中展现了良好前景。
本研究开发了一种NK细胞模拟平台，可在与金黄色葡萄球菌感染的成骨细胞接触后激活，杀灭细胞内病菌。平台的创新包括三大生物学发现：首先，成骨细胞在金黄色葡萄球菌感染后表现出增强的细胞表面还原性，这与NAD合成及其降解酶表达变化有关。其次，NKM平台在细胞表面还原性增强的情况下释放穿孔素和颗粒酶，从而模仿NK细胞功能，杀灭细胞内病原体。第三，NKM激活成骨细胞的免疫刺激能力，增加IL-6、TNF-α和GM-CSF的产生，吸引先天和适应性免疫细胞，并驱动T细胞的抗原特异性激活。
本研究通过分析患者慢性金黄色葡萄球菌感染的骨组织样本，提供了细菌在体内存活的证据，并通过小鼠模型验证了NKM在抑制原发性骨髓炎和防止再感染方面的有效性。NKM治疗能显著降低细胞内细菌负荷，减少生物膜负担，减轻组织损伤并抑制葡萄球菌脓肿群落的形成。此外，NKM可通过激活CD8+ T细胞和促进NK细胞增殖，引发抗菌免疫，并通过细菌特异性T细胞免疫记忆反应预防感染复发。
尽管该研究集中于金黄色葡萄球菌，但NKM作为一种NK细胞模拟平台，也为其他细胞内感染的治疗提供了潜在的应用方向。
原文链接：
https://doi.org/10.1126/sciadv.adp3976
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