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癌症进展和转移是癌症死亡的主要原因，因为肿瘤常常获得耐药性，并且对治疗的反应逐渐减弱。表征原发性未治疗肿瘤与转移性治疗肿瘤的基因组特征是理解驱动癌症进展的关键。在癌症中，基因组改变是其进展的主要推动力之一，其中一个显著的改变是局部DNA扩增，尤其是包含致癌基因或其调控元件的DNA片段扩增，这会导致致癌基因的转录增加和激活。基因扩增的过程可以通过与染色体相关的机制发生，形成均质染色区域（HSR），或通过切除并环化DNA片段形成染色体外DNA（ecDNA）元素。虽然HSR和ecDNA都能导致基因扩增，但其功能后果可能不同。ecDNA不具备着丝粒，因此其分离是不均匀的，导致ecDNA在肿瘤细胞核中快速积累。当ecDNA带来的基因扩增为肿瘤细胞提供竞争优势时，携带ecDNA的细胞会受到选择压力，从而形成由ecDNA激活的肿瘤细胞克隆。在诊断时，许多类型的癌症中都能检测到ecDNA，尤其是在胶质母细胞瘤、肉瘤和食道癌等预后不良的肿瘤类型中，ecDNA更为常见。ecDNA常携带多种致癌基因，包括治疗靶点如ERBB2、EGFR和CDK4，以及无法用药的致癌基因如MYC、TERT和MCL1。几乎所有在癌症中局部扩增的基因都可以在ecDNA上检测到。研究发现，ecDNA上的基因簇可能在转录机制的组装和共享中起到枢纽作用。由于ecDNA缺乏着丝粒，其在细胞分裂时的分离不均匀，并且在微核中也可以检测到ecDNA序列。这些发现支持了这样一种假设：调控ecDNA相关过程的蛋白质可能成为有效的药物靶点。因此，理解ecDNA在癌症进展中的作用对于设计新型治疗策略非常重要。近日， 耶鲁大学医学院的Roel G. W. Verhaak团队在Nature Genetics期刊上发表了题为「Mapping extrachromosomal DNA amplifications during cancer progression」的研究论文，本研究评估了ecDNA是否在肿瘤进化中起驱动作用，研究者比较了癌症诊断时和疾病后期的ecDNA频率和特性。他们通过统一的计算密集型分析流程，处理了8,060个全基因组测序（WGS）数据集，其中包括231例具有多个时间点采样的病例，涵盖了患者在癌症诊断时和晚期预处理及转移性癌症的标本。通过这种方式，研究者试图揭示ecDNA在癌症不同阶段中的动态变化及其对肿瘤进化的影响。研究发现，抗癌治疗，特别是化疗，会导致每个肿瘤中 ecDNA 和染色体扩增子 (ChrAmp) 的数量增加。不同类型的化疗对扩增子的贡献也有所不同，其中紫杉醇和多西他赛等药物抑制微管蛋白的效果最为显著。这一现象提示，微管蛋白抑制可能驱动了扩增子的形成，并可能与肿瘤细胞的化疗耐药性有关。随着癌症进展，肿瘤细胞基因组的稳定性逐渐下降，这为 ecDNA 的形成创造了机会。局部扩增尤其是 ecDNA 提供了适应机会，使肿瘤细胞能够在面对资源竞争、抗癌治疗或转移时获得生存优势。ecDNA 的不均匀分离使其在达尔文选择过程中占据优势，特别是在晚期癌症中，ecDNA 的保留率远高于染色体扩增子。此外，研究还指出，少数 ecDNA 会在癌症进展的过程中被染色体扩增子 (ChrAmps) 取代。尽管已有研究表明 ecDNA 在 DNA 损伤后可能会重新整合到染色体中，但这一现象通常需要大量细胞发生相同的整合事件才能被检测到。因此，本文观察到的 ecDNA 向 ChrAmps 转换现象更可能反映了 ChrAmps 的正向选择，而不是 ecDNA 的重新整合。然而，短读测序技术可能限制了高灵敏度检测扩增子的能力，特别是对已重新整合到基因组中的 ecDNA 的检测。因此，未来的研究需要通过长读长测序等技术对更大规模的肿瘤进行分析，以更好地表征这些基因组结构，并准确描绘 ecDNA 和 ChrAmps 的转换过程。总的来说，本研究为开发针对 ecDNA 的抗癌策略提供了进一步支持。结合抑制 ecDNA 的形成与阻止其维持，可能是一种有效的治疗策略，有望为未来的癌症治疗带来新的突破。
原文链接：
https://doi.org/10.1038/s41588-024-01949-7
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