肉瘤是一类异质性极高的间叶来源肿瘤，尽管发病率较低，但其在年轻患者中的死亡率仍然较高。例如，骨肉瘤是 20 岁以下患者癌症死亡的第三大原因。治疗方式因疾病亚型和分期不同，包括手术、化疗、靶向全身治疗以及某些情况下的放疗。然而，由于肉瘤的高度异质性，目前的治疗方案对许多患者效果有限，软组织肉瘤的总体 5 年生存率约为 65%，而骨肉瘤的生存率则在 50%-60% 之间。
肉瘤的异质性体现在100多种不同亚型中，包括骨肉瘤、滑膜肉瘤、横纹肌肉瘤等，其中三分之一由染色体融合驱动。某些肉瘤与特定的分子改变有关，如胃肠道间质瘤中的受体酪氨酸激酶突变、脂肪肉瘤中的CDK异常以及其他亚型中的PI3K通路变异。骨肉瘤和未分化肉瘤则是复杂核型肿瘤，携带多种变异且没有明确的驱动基因。这些特征为肉瘤的治疗提出了巨大挑战。
精准医疗作为识别肿瘤分子改变和治疗靶点的工具，得到了越来越多的关注。新一代测序 (NGS) 和免疫组织化学被广泛用于鉴定可操作的基因改变。尽管许多肉瘤患者通过精准医疗选择的治疗方法效果有限，但平均32% 的肿瘤具有可通过NGS识别的改变。
今年9月20日，加州大学洛杉矶分校（UCLA）的Alice Soragni课题组在Cell Stem Cell上发表题为「The landscape of drug sensitivity and resistance in sarcoma」的研究论文，研究人员从 126 名 UCLA 健康医院的患者中采集了194 个样本，成功生成了来自原发性、复发性和转移性骨肉瘤和软组织肉瘤的 PDTO，并通过高通量药物筛选测试了不同类型肉瘤的药物反应，揭示了亚型特异性和患者特异性的脆弱点。
精准医疗的目标是为每位患者找到最有效的治疗方案，避免无效治疗并提高患者的生存率。通过将 PDTO 与基因组分析相结合，研究者能够更好地理解药物对不同肿瘤亚型的作用机制。此外，PDTO 还能够捕捉到肿瘤内的异质性，这是精准医疗中至关重要的一个方面。研究结果表明，骨肉瘤类器官对多受体酪氨酸激酶抑制剂帕唑帕尼的敏感性不同，进一步强调了肉瘤患者个体化治疗的重要性。
尽管 PDTO 平台显示出巨大的潜力，但精准医疗的最大障碍可能仍然是取样偏差，尤其是对于高度异质性的肉瘤。患者内部的异质性可能是由复杂的基因组变异引起的，因此，PDTO 为研究肿瘤异质性提供了一个理想的平台。
总之，PDTO 为肉瘤的功能性精准医疗提供了新的视角和工具，不仅能够快速评估药物反应，还能够探索药物敏感性与临床属性之间的关系。这为未来个性化治疗的制定和实施奠定了基础。
原文链接：
https://doi.org/10.1016/j.stem.2024.08.010
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