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转录因子 (TF) 网络调控基因表达，是决定细胞命运和身份的核心要素。然而，这些网络在癌症等疾病中常被破坏，通常由于基因组突变影响关键 TF 的功能、表达或基因组定位。尽管异常 TF 网络在疾病进程中的作用至关重要，但我们对 TF 动力学的理解仍有限，且目前缺乏足够的专门靶向 TF 网络的小分子药物。![]()
今年9月18日，美国纽约州布朗克斯阿尔伯特-爱因斯坦医学院细胞生物学系的Ulrich Steidl团队在Nature Genetics杂志上发表题为「Pharmacological restriction of genomic binding sites redirects PU.1 pioneer transcription factor activity」的研究论文，研究人员利用一种化学驱动的结合位点限制方法，成功诱导了造血前驱 TF PU.1 的稳健且具有 DNA 序列特异性的重新分布。通过开发创新技术“CLICK-on-CUT&Tag”，研究者能够详细表征 PU.1 在基序上的层次结构，并预测在结合位点限制下，PU.1 顺反区（cis-trans regions）对不同基因组区域的占有率。![]()
该研究特别关注造血 TF PU.1（又称 SPI1），因为它是指导细胞命运转录程序的关键调节因子，并且在白血病等疾病中经常失调。研究发现，化学抑制 PU.1 的 DNA 结合位点导致了一种新的现象，称为“药理学诱导的 TF 重新分布”，即 TF 从其原本结合的 DNA 区域重新定位到新的基因组位点，反而增强了 PU.1 对目标基因的转录激活作用。这项研究的重要发现是，这些化学药物能够在急性髓系白血病 (AML) 细胞系和患者原代样本中诱导强大的髓系分化程序，表明这些化合物在调控 PU.1 相关疾病中的潜力。通过 CLICK 化学标记技术，研究者还对 PU.1 结合位点的敏感性进行了深入探讨，揭示了内源性 PU.1 在染色质上的占据动力学及其调控转录的机制。总的来看，这种化学诱导的 TF 重新分布为研究转录因子动态提供了新工具，同时也展示了作为新型药物的潜力，可以用于治疗涉及 TF 异常的疾病。这类“TF 重新分布剂”可能为疾病中的转录失调提供新的治疗途径。
原文链接：
https://doi.org/10.1038/s41588-024-01911-7
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