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哺乳动物基因组的复制是一个关键过程，其高保真性对于确保正常发育和健康衰老以及最大限度地减少癌症和其他疾病的发生非常重要。复制哺乳动物基因组需要成千上万个DNA复制起始点，而绘制这些复制起始点在基因组上的位置图也耗费了大量精力。值得注意的是，这些体外研究结果是否反映了体内的复制动态仍是未知数。2024年9月，日内瓦大学Thanos D. Halazonetis在Cell杂志发表题为In vivo DNA replication dynamics unveil aging-dependent replication stress的研究论文，在本研究中，研究人员监测了肝部分切除术后年轻小鼠和老年小鼠再生肝脏的DNA复制启动动态，以研究衰老的影响。本研究揭示了衰老依赖性复制应激以及ATR在减轻应激相关炎症中的关键作用。![]()
研究模型进一步预测，诱导衰老的并非隐性DNA损伤本身，而是细胞对这种损伤的反应。随着年龄增长积累的隐性DNA损伤可能不会影响静止细胞的功能和存活。相反，当细胞在DNA复制应激条件下尝试复制其DNA时，可能会发生细胞衰老。如果能在细胞进入S期之前修复这些隐性DNA损伤，那么可能可以预防某些衰老现象。
有趣的是，虽然抑制ATR完全恢复了老年小鼠中DNA起始的效率，但并没有使进入细胞周期的肝细胞比例达到年轻小鼠的水平。此外，这还导致了肝脏炎症。这一观察结果与之前的研究一致，这些研究表明在DNA复制应激条件下抑制ATR会引发炎症。
从机制上讲，ATR抑制剂可以诱导细胞质中的DNA，激活cGAS-STING通路，并影响核苷酸代谢，导致基因组DNA中掺入诱导干扰素的脱氧尿苷，从而引发先天免疫反应。
重要的是，我们的研究通过比较年轻和老年小鼠的体内复制动态，显示了依赖于复制应激的炎症可能与衰老有关。炎症是人类衰老的标志之一，这使得我们有理由推测DNA复制应激可能对这一标志有所贡献。
原文链接：
https://doi.org/10.1016/j.cell.2024.08.034
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