2024年诺贝尔生理或医学奖揭晓

文摘 2024-10-08 00:02 中国

卡罗林斯卡学院诺贝尔大会今日宣布，将2024年诺贝尔生理学或医学奖共同授予维克多·安布罗斯（Victor Ambros）和加里·鲁夫昆（Gary Ruvkun），以表彰他们发现了microRNA及其在转录后基因调控中的重要作用。

今年的诺贝尔奖旨在表彰两位科学家，他们的发现揭示了调控基因活动的基本原理。储存在染色体中的信息可以被比作我们体内每个细胞的说明书。尽管每个细胞都含有相同的基因组和指令集，不同类型的细胞——如肌肉细胞和神经细胞——却展现出完全不同的特征。这种差异源于基因调控机制，它允许每个细胞根据需要选择性激活特定的基因指令，从而确保每种细胞类型中仅有相关的基因组处于活跃状态。

维克多·安布罗斯和加里·鲁夫昆对不同细胞类型的发育方式充满兴趣。他们发现了microRNA，这是一类在基因调控中起关键作用的新型小RNA分子。他们的突破性研究揭示了一种全新的基因调控机制，而这种机制被证明对包括人类在内的多细胞生物的正常发育至关重要。目前已知，人类基因组编码了超过一千个microRNA，这一惊人发现揭开了基因调控的一个全新维度，并展示了microRNA在生物体发育和功能中的重要性。

20 世纪 60 年代，人们发现一种称为转录因子的特殊蛋白质可以与 DNA 中的特定区域结合，并通过决定产生哪些 mRNA 来控制遗传信息的流动。从那时起，人们已经鉴定出数千种转录因子，长期以来人们认为基因调控的主要原理已经得到解决。然而，1993 年，今年的诺贝尔奖得主发表了意想不到的发现，描述了一种新的基因调控水平，这种水平被证明具有非常重要的意义，并且在整个进化过程中都得到了保留。

20 世纪 80 年代末，Victor Ambros 和 Gary Ruvkun 是Robert Horvitz实验室的博士后研究员，Horvitz 与Sydney Brenner和John Sulston共同获得了 2002 年的诺贝尔奖。在 Horvitz 的实验室中，他们研究了一种相对不起眼的 1 毫米长的蛔虫，秀丽隐杆线虫。尽管体型很小，秀丽隐杆线虫却拥有许多特殊的细胞类型，例如神经细胞和肌肉细胞，这些细胞在更大、更复杂的动物中也存在，这使它成为研究多细胞生物组织如何发育和成熟的有用模型。Ambros 和 Ruvkun 对控制不同遗传程序激活时间的基因很感兴趣，这些基因可确保各种细胞类型在正确的时间发育。他们研究了两种突变的蠕虫菌株 lin-4 和 lin-14，这两种菌株在发育过程中表现出遗传程序激活时间的缺陷。获奖者想要识别出突变的基因并了解其功能。Ambros 此前曾证明 lin-4 基因似乎是 lin-14 基因的负调节因子。然而，lin-14 活性是如何被阻断的尚不清楚。Ambros 和 Ruvkun 对这些突变体及其潜在关系很感兴趣，并着手解决这些谜团。

博士后研究结束后，维克多·安布罗斯在哈佛大学新成立的实验室中分析了 lin-4 突变体。系统地进行基因图谱绘制使该基因得以克隆，并获得了意想不到的发现。lin-4 基因产生了一种异常短的 RNA 分子，该分子缺乏蛋白质生产代码。这些令人惊讶的结果表明，来自 lin-4 的这种小 RNA 负责抑制 lin-14。这可能是如何起作用的？

与此同时，加里·鲁夫昆在麻省总医院和哈佛医学院新成立的实验室中研究了 lin-14 基因的调控。与当时已知的基因调控功能不同，鲁夫昆表明，lin-4 不会抑制 lin-14 的 mRNA 生成。这种调控似乎发生在基因表达过程的后期，通过停止蛋白质生成来实现。实验还揭示了 lin-14 mRNA 中有一个片段是 lin-4 抑制 lin-14 mRNA 所必需的。两位获奖者比较了他们的发现，并取得了突破性发现。短 lin-4 序列与 lin-14 mRNA 关键片段中的互补序列相匹配。安布罗斯和鲁夫昆进行了进一步的实验，表明 lin-4 microRNA 通过与其 mRNA 中的互补序列结合来关闭 lin-14，从而阻止 lin-14 蛋白质的产生。一种由一种以前未知的 RNA 类型 microRNA 介导的基因调控新原理被发现了！该研究结果于 1993 年以两篇文章的形式发表在《细胞》杂志上。

最初，科学界对发表的研究结果几乎保持了沉默。尽管研究结果很有趣，但这种不寻常的基因调控机制被认为是秀丽隐杆线虫的特殊之处，可能与人类和其他更复杂的动物无关。这种看法在 2000 年发生了改变，当时 Ruvkun 研究小组发表了他们发现的另一种由 let-7 基因编码的 microRNA。与 lin-4 不同，let-7 基因高度保守，存在于整个动物界。这篇文章引起了人们的极大兴趣，在随后的几年里，人们发现了数百种不同的 microRNA。今天，我们知道人类有超过 1000 种不同 microRNA 的基因，并且 microRNA 的基因调控在多细胞生物中是普遍存在的。

除了绘制新的 microRNA 外，多个研究小组的实验还阐明了 microRNA 的产生机制，以及它们如何被递送到受调控 mRNA 中的互补靶序列。microRNA 的结合会导致蛋白质合成受抑制或 mRNA 降解。有趣的是，单个 microRNA 可以调控许多不同基因的表达，反过来，单个基因也可以受多个 microRNA 调控，从而协调和微调整个基因网络。

产生功能性 microRNA 的细胞机制也用于在植物和动物中产生其他小 RNA 分子，例如作为保护植物免受病毒感染的手段。2006年诺贝尔奖获得者Andrew Z. Fire和Craig C. Mello描述了 RNA 干扰，即通过向细胞中添加双链 RNA 来灭活特定的 mRNA 分子。

微RNA 基因调控机制最早由 Ambros 和 Ruvkun 发现，已经存在了数亿年。这一机制使得越来越复杂的生物得以进化。我们从基因研究中得知，没有微RNA，细胞和组织就无法正常发育。微RNA 的异常调控可能导致癌症，人类已发现编码微RNA 的基因发生突变，导致先天性听力丧失、眼部和骨骼疾病等疾病。微RNA 生成所需的一种蛋白质发生突变会导致 DICER1 综合征，这是一种罕见但严重的综合征，与各种器官和组织的癌症有关。

Ambros 和 Ruvkun 在小型蠕虫秀丽隐杆线虫中取得的开创性发现是出乎意料的，并揭示了基因调控的新维度，这对所有复杂的生命形式都至关重要。

Ambros 和 Ruvkun 在小型蠕虫秀丽隐杆线虫中取得的开创性发现是出乎意料的，并揭示了基因调控的新维度，这对所有复杂的生命形式都至关重要。

主要参考文献（看来还得是发发Nature、Cell，容易获得诺奖）

Lee RC, Feinbaum RL, Ambros V. The C. elegans heterochronic gene lin-4 encodes small RNAs with antisense complementarity to lin-14. Cell. 1993;75(5):843-854. doi:10.1016/0092-8674(93)90529-y

Wightman B, Ha I, Ruvkun G. Posttranscriptional regulation of the heterochronic gene lin-14 by lin-4 mediates temporal pattern formation in C. elegans. Cell. 1993;75(5):855-862. doi:10.1016/0092-8674(93)90530-4

Pasquinelli AE, Reinhart BJ, Slack F, Martindale MQ, Kurodak MI, Maller B, Hayward DC, Ball EE, Degnan B, Müller P, Spring J, Srinvasan A, Fishman M, Finnerty J, Corbo J, Levine M, Leahy P, Davidson E, Ruvkun G. Conservation of the sequence and temporal expression of let-7 heterochronic regulatory RNA. Nature. 2000;408(6808):86-89. doi:10.1038/35040556

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