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致癌基因扩增通过增加编码致癌基因产物的基因序列拷贝数来推动癌症的发展。致癌基因通常扩增在兆比级碱基大小的环状ecDNA上，这种环状ecDNA在半数人类癌症类型中都有检测到。ecDNA扩增（也称为双微体）最早于1965年报道（https://doi.org/10.1016/S0140-6736(65)90131-5），已被证明可以通过驱动拷贝数异质性和快速适应癌症选择压力来促进癌症发展。这种异质性和适应性是因为ecDNA虽然会在每个细胞周期中复制并通过细胞分裂传递，但由于缺乏着丝粒，ecDNA分子在有丝分裂期间会在子细胞之间不均匀地遗传。![]()
ecDNA表现出相当水平的遗传序列多样性。首先，来自不同染色体位点的多个ecDNA可以共存于同一癌细胞中，通常聚集在细胞核内微米大小的区域，从而使不同的ecDNA之间能够进行基因间激活。其次，ecDNA中包含聚集的体细胞突变，表明由APOBEC3介导的诱变过程，增加了ecDNA序列和功能的多样性。此外，ecDNA可以包含来自不同基因组位点的复杂结构重排。DNA损伤可导致ecDNA聚集，有时还会被纳入微核中，进一步碎裂和重组。这些重排事件可导致细胞群体中出现多种共存的ecDNA物种，包括含有不同致癌基因位点的ecDNA或仅包含增强子或致癌基因编码序列的ecDNA。在同一细胞中共存的多种含有不同致癌基因的ecDNA物种表明ecDNA可能代表了特殊的协作分子。此外，携带致癌基因和非编码调控元件的ecDNA可以相互作用并与染色体交互以促进基因表达。这些观察支持了以下假设：多个ecDNA序列的共存可能对转录程序产生组合和协同作用。ecDNA基因序列的多样性及其在癌细胞群体中的分子间相互作用的重要性提出了以下问题：(1) 异质性ecDNA物种在细胞群体中的分布方式；(2) 由于ecDNA在有丝分裂过程中的不均匀分离，这些ecDNA混合物如何遗传给子细胞；(3) 在选择压力下，多种ecDNA物种的动态如何影响癌症进化。通过结合图像分析、单细胞和批量测序以及计算建模，研究人员着手阐明癌症中ecDNA共同进化的原理和后果。今年11月，斯坦福大学Howard Y. Chang团队在Nature期刊上发表了题目为「Coordinated inheritance of extrachromosomal DNAs in cancer cells」的研究论文。本研究表明，ecDNA通过有丝分裂期间的共分离实现协调遗传。在有丝分裂过程中，ecDNA物种以不对称方式协调分离，使子细胞在任何选择压力之前就同时增加了多个ecDNA物种的拷贝数。有丝分裂开始时的分子间接近度和活跃转录有助于ecDNA物种的协调分离，而转录抑制则减少了这种共分离现象。癌症中的ecDNA扩增具有高度异质性和动态性，涉及多种DNA物种的混合，这些物种随着时间推移及对药物治疗等选择压力的响应而进化并增加复杂性。通过对多种癌症类型的单细胞测序、成像、进化建模和化学干预，研究证明了不同ecDNA物种在癌细胞中共存，并在有丝分裂期间共同分离。这种进化关联有助于ecDNA的特化及其对靶向治疗的反应。研究人员还表明，分子间相互作用和主动转录促进了ecDNA物种的共同分离。研究提供证据表明，ecDNA的共分离不同于由CIP2A-TOPBP1复合物导致的DNA片段损伤诱导聚集，可能是因为大多数ecDNA缺乏双链断裂，而这是CIP2A募集所必需的。![]()
尽管单个ecDNA在有丝分裂过程中是随机遗传的，不同ecDNA的共分离和共选择协同地维持了跨细胞代合作的ecDNA集体。这种协调行为对理解癌症进化和癌症疗法的发展具有重要意义。首先，结构多样的ecDNA的共同选择可能导致功能特化（如仅含增强子的ecDNA），这表明ecDNA存在交互式模块，例如分子间ecDNA枢纽。其次，研究者的药理实验表明，针对ecDNA物种基因产物的治疗干预措施可能会影响共存的ecDNA，进一步强调了在选择压力下，ecDNA物种的共分离会引发高度动态和复杂的行为。然而，ecDNA物种最终的分离表明，仅依赖共分离疗法并不能保证“治愈”含有ecDNA的肿瘤细胞。相反，急性靶向治疗可能会诱导快速且具有潜在治疗优势的基因组重塑，这是ecDNA共分离的结果。第三，研究人员的计算框架可从单细胞基因组或成像数据中评估ecDNA的共分离和共选择，为理解ecDNA在肿瘤中的共同进化提供了新的途径。ecDNA在癌细胞中表现出侵袭性，因为它们可以快速改变拷贝数并进化出新的基因调控关系。这种加速进化和探索遗传及表观遗传空间的能力面临其潜在短暂性的挑战——如果ecDNA随机传播，成功的组合可能无法出现在下一代子细胞中。ecDNA的共遗传使癌细胞能够在加速进化与跨细胞世代的遗传和表观遗传记忆之间达到平衡，从而增加了多个ecDNA物种组合传递给子细胞的概率。其结果是产生了类似“大奖”的效应，支持异质ecDNA之间的合作，使多个致癌基因得以共同扩增，并推动癌症基因组的持续多样化。
原文链接：
https://doi.org/10.1038/s41586-024-07861-8
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