巨脂吞噬（以下简称“脂噬”）是一种广泛存在于哺乳动物、线虫、果蝇、斑马鱼、酵母以及植物和藻类等生物中的保守机制，涉及脂滴（LD）的选择性自噬。尽管线粒体自噬（如“有丝分裂自噬”）和内质网自噬（ERphagy）均已明确各自的自噬受体，但脂噬的选择性受体仍未被完全识别。
一般而言，自噬受体通过结合域和 LC3 相互作用区 (LIR) 基序将自噬物与自噬体结合，阻断这些相互作用可阻止自噬物被自噬体降解。同时，特定自噬受体会以自噬相关基因依赖的方式与其目标物质一起降解，例如P62、OPTINEURIN和内质网自噬受体FAM134B。此外，自噬受体的选择性功能表现为其仅降解目标物质，而不会影响其他细胞器的自噬。
今年11月，加州大学洛杉矶分校的Rajat Singh团队在Molecular Cell期刊上发表了题为「VPS4A is the selective receptor for lipophagy in mice and humans」的研究论文。本研究表明，液泡蛋白分选相关蛋白4A（VPS4A）可以作为肝脏中选择性的脂噬受体，而其AAA+ ATPase活性和内体功能对此没有影响。我们发现，与LD结合的磷酸化VPS4A（位于S95和S97位点）可以与LC3结合，从而实现LD的隔离，并使VPS4A以自噬基因敏感的方式与LD共同降解。
进一步研究显示，靶向VPS4A、其磷酸化位点（S95和S97）、其N端LD结合的微管相互作用和运输（MIT）结构域或LIR基序，可以阻止脂噬，但不影响线粒体自噬或ER吞噬。最后，VPS4A水平与代谢功能障碍相关脂肪变性肝病（MASLD）中的脂噬负相关，揭示了VPS4A在小鼠和人类肝脏中的脂噬中作为选择性受体的潜在角色。
与其他定义明确的自噬受体类似，Atg7 缺失时 VPS4A 会积累，而 VPS4B 不会，从而证实了 VPS4A 作为自噬受体的角色。需要强调的是，VPS4A 并非核心自噬成分，其缺失对 LC3 点位或 LAMP2 囊泡数量以及一般自噬通量无影响。
通过使用细胞器特异性报告基因，我们发现 VPS4A 选择性调控脂肪吞噬，但不影响线粒体自噬或 ER 吞噬。
关于 VPS4A 和 VPS4B 的功能差异，实验表明，缺失 VPS4A 会选择性阻碍 LAMP2+ 溶酶体中的 LD 降解，而 VPS4B 缺失则阻碍 RAB7+ 内体中的 LD 降解，这可能与微自噬过程相关。
这显示出 VPS4 同源物在通过不同酸性细胞器进行 LD 降解的功能分化，尽管 VPS4A 和 VPS4B 具有高度同源性，但正是 VPS4A 的磷酸化刺激了 LC3 结合，从而使 LD 被自噬体包裹，实现脂噬。
既往研究已揭示多种激酶（包括 TBK1 和 CK2）通过受体磷酸化驱动线粒体自噬和 ER 吞噬过程。我们的研究预测 CK2 可能通过 VPS4A 的磷酸化在脂肪吞噬中发挥重要作用，类似于在其他自噬类型中对 ATG32 和 TEX264 的调控作用。
综上所述，我们确认 VPS4A 是小鼠和人类肝脏中脂肪吞噬的选择性受体。揭示脂肪吞噬的选择性因子将为针对性调控提供新的路径，以预防与脂肪吞噬缺陷相关的人类代谢功能障碍相关脂肪变性肝病（MASLD）。
原文链接：
https://doi.org/10.1016/j.molcel.2024.10.022
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