前一篇总论，见这里FDA骨髓纤维化治疗药物上市趣事谈(1) - 总论。这篇我们继续来挖掘这四个药物FDA审评文件，本篇主要讨论有效性研究，风险管理以及Pre-NDA的内容；
一、有效性研究
工作中，经常被问到：药品在FDA上市，是需要至少做两个III期临床试验吗？
Two adequate and well-controlled trials one adequate and well-controlled trial that is the functional equivalent of two adequate and well-controlled trials One adequate and well-controlled trial plus confirmatory evidence.
从上面表格可以看出，这四个药的有效性证据：Roxolitinib和Momelotinib做了2个三期临床试验，Fedratinib和Pacritinib做了1个三期加上1个二期的 confirmatory evidence.
备注：Pacritinib是加速审评。根据法规，FDA加速审评的条件是，申请人的另外一个确证性试验已经开始了。PACIFICA是Pacritinib目前正在开展的另外一个确证性试验，目前正在进行中。
二、风险管理
在上一篇MF药物总论中，我们知道有两个药发生了clinical hold，但最后都批准上市了。那么是什么原因导致了clinical hold，又是做了什么样的风险管理措施, FDA才批准了药物上市呢？
Fedratinib
Clinical hold的原因：Wernicke’s encephalopathy (WE) and heart failure
风险管理措施:
1) 说明书上，加上黑框警告，并在说明书相关章节进行；
2) 提供Medication guidance；
Clinical hold原因：由于presist-2中的400mg QD, 死亡人数明显比和BAT组多，导致所有临床试验clinical hold了；死亡原因主要为出血，充血性心力衰竭和心脏骤停。 解决方法：进行数据分析，presist-2的设计是Pacritinib 200mgBID，400mgQD和BAT以1:1:1的比例入组患者，400mgQD比BAT组的死亡人数显著增多。和FDA 开会讨论，以200mg BID作为上市剂量。 风险管理：在说明书中中warnings and precautions章节进行描述200mg BID的用药风险描述，主要为腹泻，血小板减少症，出血。 总结：
这四个药中，Fedratinib，Momelotinib和FDA分别开了两次Pre-NDA会议。会议内容除了涉及各个学科的专业知识，还会涉及到注册格式要求以及和临床现场核查相关的内容。这里有一些和大家分享的：
1）临床试验终点探索：目前治疗MF的临床试验是双终点：脾脏体积缩小35%人数所占的比例以及患者评分症状TSS的改善。这两个双终点也是在临床试验中摸索出来的。除了这两个有效性指标，也其他有效性终点，例如，患者输血依赖性的改善等。从这些Pre-NDA会议中的问题及回复中，可以看出这些探索。
2） 关于ISS分析策略：ISS数据合并分析是很讲究的。例如trail design要相同，double-blinded和open-label的，就不能pooled在一起；剂量不相同的，人群不一样的，合并用药不一样的，都有一套分析策略。ISS数据合并分析的工作量大，在Pre-NDA之前，可以和FDA开一个type C meeting,探讨ISS分析策略及数据库递交细节。
3） 关于注册递交事宜：如果是滚动递交，需要和FDA商讨每次递交的大致内容，什么先交，什么后交，最后一次递交的时间等。在NDA递交时，稳定性数据需要12个月的。临床试验安全性数据， 4-month safety，又称为120 day safety update，这个是可以在审评期间交上去的；
4） 注册资料放置章节问题：可以把M3-M5的目录做出来，让FDA看看资料放置问题是否正确。
