作者：PaperplaneTH
HIV 作为一种特殊的逆转录病毒，对人类健康造成了巨大威胁。本研究聚焦于 HIV 在人体细胞中的遗传物质存在形式、分布情况，以及一些人能够在无药物干预或停止抗逆转录病毒治疗（ART）后仍能控制 HIV 的机制，这对于探索 HIV 治愈途径具有重要意义。
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研究背景与目的
（一）病毒与人体细胞的关系
在 HIV 感染过程中，HIV 不像多数病毒那样破坏细胞，而是将细胞变为生产新病毒的工厂。作为逆转录病毒，它能把基因拼接到人类细胞核 DNA 中，成为“我们的一部分”。其中，长寿命的中央记忆 T 淋巴细胞在记忆旧感染方面有重要作用，但在接受 ART 的人群中，这些细胞可能隐藏制造新 HIV 的指令，形成所谓的 HIV 病毒库。
（二）特殊控制者现象
约每 200 名艾滋病毒携带者中有 1 人是“精英控制者”，他们在未接受 ART 情况下仍检测不到病毒。还有“治疗后控制者”，他们在接受 ART 治疗后停药，但长时间内仍无法检测到病毒。这些特殊现象提示了存在控制 HIV 的潜在机制。
（三）本研究目的
通过对六名长期接受抗逆转录病毒治疗患者的研究，利用先进技术探测 T 淋巴细胞免疫细胞中隐藏的 HIV DNA，了解 HIV 基因序列在人体基因组中的位置、活性以及与免疫系统的相互作用，进而探索病毒控制机制和治愈途径。
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研究对象与方法
（一）研究对象
研究参与者共六名，年龄在 54 - 74 岁之间，其中一名女性，其余为男性。所有人在最后一次细胞样本采集前都至少接受了九年的抗逆转录病毒治疗，且早在 2001 年就有适合深度测序的细胞样本。样本采集时间包括开始接受 ART 之前、中断期间、开始接受 ART 一年后以及九至十五年后等不同阶段。
（二）研究方法
采用复杂的“RNA、整合和前病毒测序”（PRIP - seq）分析法。从患者血液（PBMC）中提取数百万自由漂浮的淋巴细胞并稀释，使每个样本中有数千个细胞，以此在单个细胞中检测 HIV DNA 的单个序列。通过该方法能够从 1270 个特定细胞中找到 HIV DNA 的个体长度，区分有缺陷和完整的 HIV 基因组，并确定产生可测量数量 HIV RNA 的细胞。同时，该探针还能准确看到 HIV 在人类基因组中的插入位置，判断其是否位于活跃基因区域。
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研究结果
（一）HIV DNA 在基因组中的分布与状态
1.HIV DNA 的存在情况
在六名患者的 23 对染色体中都发现了原病毒，无论是活动部位还是锁定部位。研究发现了 147 个完整的 HIV 基因组长度，但与取样的数百万个细胞相比数量极少。同时，在 429 个细胞中，在一个或多个时间点能积极产生可测量数量的 HIV RNA。
2.HIV DNA 的位置与活性关系
HIV 几乎可在基因组任何地方自我整合。产生 HIV RNA 的最强决定因素是 HIV DNA 靠近活跃的人类基因，而不产生 RNA 的第二个最强决定因素是位于被锁定为非活性形式（如甲基化过程）的区域或其附近。最能预测细胞不产生 HIV RNA 的因素是受试者接受 ART 治疗的时间长短。在三名有多个 PBMC 样本的患者中，随着时间推移，产生活 HIV RNA 的细胞比例下降，部分患者甚至几乎降为零。
3.基因沙漠中的 HIV DNA
在 117 个细胞中，前病毒 DNA 位于不包含功能基因的区域（基因沙漠），在约 22 个细胞中能检测到病毒 RNA，但不太可能发挥功能。即使在实验室中用强大基因激活化学物质刺激四名患者的细胞，它们也不产生 HIV RNA。
（二）免疫系统与 HIV 的相互作用
研究认为，在抗逆转录病毒疗法（ART）下，免疫系统能检测到细胞产生的极低水平的 HIV RNA，并选择性地杀死最活跃的细胞，导致只剩下被阻断病毒 DNA 的细胞。这表明依赖激活整个细胞库的“踢杀”治疗策略效果不佳，而选择性剔除产生最多 RNA 的细胞可能是更有效的策略。
（三）特殊案例分析
在一个实验中，病毒 DNA 拼接在名为 KDM2A 的人类癌基因中间或接近染色体结构破坏者的 DNA 附近，患者在接受 ART 期间保持低但可检测的病毒载量。可能原因是 HIV 可通过在分裂免疫细胞中复制 DNA（包括病毒 DNA）而不产生 RNA 的方式维持自身，这种克隆扩增不会引起免疫系统警觉，导致选择性清除活跃储存细胞变得困难。
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讨论与展望
（一）研究意义
本研究首次提出了在控制者身上看到的病毒控制的潜在原因，为治愈 HIV 提供了新的思路。研究结果表明，“阻断和锁定”HIV 感染是可能的，且免疫系统在其中发挥重要作用。
（二）后续研究方向
Ragon 团队下一步计划对长期接受 ART 的患者进行筛查，确定其前病毒 HIV DNA 是否被隔离到非生产性区域，然后在严格医学监测下，让部分患者停止 ART，以便在病毒重新激活的最早迹象时重新启动 ART。这需要复杂的基因测序工具来寻找能表明是否是治疗后控制者的基因特征，从而为未来的治疗策略提供依据。
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结论
本研究通过对六名长期接受抗逆转录病毒治疗患者的深入基因探测，揭示了 HIV DNA 在人体细胞基因组中的分布、活性与免疫系统的相互作用，以及部分患者能控制 HIV 的潜在机制。这为进一步探索 HIV 治愈途径提供了重要的理论基础和实践方向，对全球抗击 HIV 感染具有重要意义。
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标题：Research on HIV virus in human cells: control mechanism and cure exploration.
作者：PaperplaneTH
