作者：PaperPlaneTH
Emory大学Sekaly组在今天上线的Nature Immunology上发表了一项成功的HIV治愈临床前研究。这项研究最早报道于去年CROI。该研究用IL-10拮抗剂（aIL-10）和PD-1抑制剂（aPD-1）联合使用作为HIV治愈手段。
研究给予恒河猴攻毒后SIVmac239后，给予ART治疗，病毒载量检测不到后给予7次aIL-10和9次aPD-1注射。而后给予试验性停药（ATI），10只接受aIL-10+aPD-1中的9只实现了长久的病毒控制（超过24周），即治疗后控制（PTC）或功能性治愈。
01
背景与研究目的
近年来，HIV感染的治愈研究成为全球科学界的焦点，尤其是通过创新的免疫疗法来实现功能性治愈。Emory大学的Sekaly研究组近日在《Nature Immunology》上发表了一项具有里程碑意义的研究，该研究展示了通过联合使用IL-10拮抗剂（aIL-10）和PD-1抑制剂（aPD-1）来实现HIV感染的功能性治愈的潜力。这项研究首次在2022年CROI（Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections）年会上报告，我有幸听取了作者的详细讲解。本报告将深入分析该研究的关键发现、实验设计、临床前研究的主要数据，并探讨其在未来HIV治疗中的潜在应用前景。
02
实验设计
Sekaly组采用的动物模型为SIV感染的恒河猴，用以模拟人类HIV感染后的免疫反应和抗病毒治疗效果。实验过程如下：
1. **病毒攻击与初步治疗**：研究团队首先以SIVmac239病毒株对恒河猴进行攻击，模拟HIV感染。随后给予抗逆转录病毒治疗（ART），直到动物的病毒载量降至检测不到的水平，以建立病毒潜伏库。
2. **联合免疫治疗**：当ART成功抑制病毒后，研究组将恒河猴分为不同治疗组，其中一组接受aIL-10和aPD-1的联合治疗。具体来说，给予该组动物共计7次aIL-10和9次aPD-1注射，以激活和增强其抗病毒免疫反应。
3. **试验性停药（ATI）**：在完成联合免疫治疗后，研究组实施试验性停药，即停止ART以观察病毒是否复发，从而评估功能性治愈的可能性。
03
主要研究发现
Sekaly组的研究取得了非常显著的实验成果：
1. **长期病毒控制**：在10只接受aIL-10和aPD-1联合治疗的恒河猴中，有9只在停药后实现了超过24周的病毒控制，即治疗后控制（PTC），也称为功能性治愈。这意味着动物的免疫系统能够在无持续ART支持的情况下自主控制病毒复制。
2. **炎症标记与免疫细胞变化**：研究发现，ATI前后，血液和淋巴结中的免疫学标记显著变化。具体而言，接受联合治疗的恒河猴在ATI前炎症细胞因子表达较低，伴随淋巴结中效应性CD8 T细胞的增殖以及CD4 T细胞中BCL-2表达的下降。值得注意的是，这些免疫学标记的变化与PTC状态密切相关。
3. **TCF-1+记忆T细胞及SIV特异性T细胞增加**：在ATI后24周，PTC动物血液和淋巴结中观察到TCF-1+记忆T细胞和SIV特异性T细胞的显著增加，这些细胞具有较高的免疫记忆性和持续病毒清除能力。这一结果表明，aIL-10和aPD-1的联合治疗不仅降低了病毒载量，同时还可能重塑了恒河猴的免疫系统，使其具备更强的抗病毒持久免疫力。
04
结果讨论
Sekaly组的研究展示了aIL-10和aPD-1联合使用在HIV治愈中的潜在应用价值。具体而言，IL-10作为一种抗炎性细胞因子抑制剂，能够减轻慢性HIV感染引发的免疫抑制环境；而PD-1抑制剂则通过解除免疫疲劳，激活病毒特异性T细胞。二者联合使用，使得免疫系统在抑制病毒的同时避免了过度的炎症反应，为长期的PTC奠定了基础。
从临床意义上看，Sekaly组的这项研究是近年来HIV治愈研究的重大突破之一，其优异的PTC实现率在临床前试验中极为罕见。这一结果预示着该方案可能会迅速进入人体临床试验，并对当前HIV治愈策略产生深远影响。此外，这项研究也为理解炎症因子、效应性T细胞增殖以及记忆性T细胞形成在PTC过程中的角色提供了新的理论依据。
05
展望
尽管Sekaly组的研究尚属临床前阶段，但其在HIV治愈领域的突破性进展对未来的临床应用带来鼓舞。若该方案顺利进入人体临床试验并验证其安全性和有效性，则有望为HIV患者带来真正的功能性治愈。未来研究的重点可以集中于以下几方面：
1. **优化治疗方案**：进一步探索aIL-10和aPD-1的最佳剂量与给药频率，提升PTC率并延长病毒控制时间。
2. **拓展免疫标记的研究**：在当前研究的基础上，继续筛选新的免疫标记，深入了解HIV治愈过程中T细胞的作用机制，尤其是TCF-1+记忆T细胞的具体功能。
3. **多种HIV病毒株的适用性**：验证该方案对不同HIV亚型的适用性，以确保其在更广泛人群中的有效性。
4. **对人体免疫反应的可行性验证**：将aIL-10与aPD-1联合治疗的方案进一步应用于人体试验，确保其在人体免疫环境下的安全性与可行性。
06
结论
Emory大学Sekaly组的研究表明，联合使用aIL-10和aPD-1治疗能够有效增强免疫系统对抗SIV感染的能力，实现临床前模型下的功能性治愈。这一成果为HIV治愈带来了新的曙光，具有潜在的临床应用价值。
关注「纸飞机HIV最新消息」，抗病毒不迷路
— END —
标题：Major breakthrough in HIV cure: 9 out of 10 experimental monkeys have achieved functional cure.
作者：PaperplaneTH
