撰文：PaperplaneTH
近期上海复旦大学公共卫生临床中心在科技期刊Signal Transduction and Targeted Therapy上发表了大家十分关注的、国内开展的HIV治愈临床试验结果：ASC22+西达本胺的2期临床试验结果。这个结果与2023年IAS AIDS上报道的一样，ASC22+西达本胺药物组合使HIV caRNA一过性增加，但是储藏库HIV DNA没有下降，另外也没有激活HIV特异性CD8 T细胞。
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研究背景
HIV的治愈是全球公共卫生领域亟待解决的难题。虽然高效抗逆转录病毒治疗（ART）已使HIV感染者的病毒载量维持在可控水平，但病毒储藏库（即休眠状态的HIV DNA）难以清除，使得彻底治愈HIV的任务仍然充满挑战。近年来，研究者尝试利用“潜伏逆转和清除”（LRaS，Latent Reservoir and Shock）策略，希望通过激活休眠HIV的表达，从而为清除病毒创造条件。在这一策略下，HDAC抑制剂和免疫检查点抑制剂的联合使用引起了广泛关注。
复旦大学公共卫生临床中心近日发布了ASC22（恩沃利单抗）与西达本胺联合用于HIV治愈的2期临床试验结果，该研究引发了广泛关注。该试验结果与2023年国际艾滋病协会（IAS）会议上的相关报道一致，论文发表于《Signal Transduction and Targeted Therapy》。研究指出，该药物组合能一过性提升HIV caRNA表达水平，但对储藏库HIV DNA无显著影响，并且未激活HIV特异性CD8 T细胞。本报告将对该研究的设计、结果及其意义进行详细分析和讨论。
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研究设计
本次2期临床试验共纳入15名HIV感染者，参与者均已进入病毒抑制期。试验方案为每位患者接受12周每周两次的西达本胺治疗，同时在治疗期间接受三次ASC22注射。研究持续24周，主要研究终点包括以下几方面的指标：
1. **病毒储藏库**：检测HIV储藏库中caRNA、HIV DNA（总量HIV DNA和整合HIV DNA）水平的变化；
2. **病毒载量**：评估患者治疗过程中病毒载量的变化；
3. **免疫学指标**：分析HIV特异性免疫反应变化，尤其是效应记忆T细胞（Tem）与HIV Gag/Pol特异性CD8 T细胞。
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研究结果
1. 病毒储藏库
研究发现，在启动治疗后的第8周，患者的HIV caRNA出现短暂上升，这表明药物组合激活了HIV病毒的潜伏表达。然而，总HIV DNA在治疗4周后一过性增加（P = 0.014），表明药物或许对病毒DNA产生一定影响，但这一影响短暂且并未呈现显著的清除效应。而整合HIV DNA水平则未出现显著变化。
2. 免疫学指标
免疫学指标方面，仅效应记忆T细胞（Tem）水平在治疗后第24周显著上升，但未观察到HIV Gag/Pol特异性CD8 T细胞的数量或功能发生显著变化。同时，研究指出在第8周，T细胞免疫增加的患者中，HIV Gag特异性Tem细胞比例与整合DNA的改变呈负相关。这可能意味着，虽然药物对某些免疫参数有促进作用，但未能激活HIV特异性免疫应答以清除储藏库病毒。
3. 治疗相关不良事件
研究共报告9起治疗相关不良事件（TEAEs），均为轻微的1级事件，未见严重不良反应。这表明ASC22和西达本胺组合具有良好的安全性和耐受性，为进一步研究提供了良好的基础。
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结果讨论
该研究证明ASC22联合西达本胺的治疗策略能一过性提升HIV caRNA水平，但无法显著影响储藏库HIV DNA的清除。对于HIV治愈领域的研究者而言，这一结果在一定程度上符合预期，也与以往研究的发现一致。
西达本胺作为HDAC抑制剂（HDACi），早在2012年的临床试验中便已显示出能够诱导HIV caRNA一过性增加的特性，但HDACi的作用仅限于激活HIV基因表达，未能有效清除病毒储藏库。而在ASC22作为免疫检查点抑制剂的使用中，由于PD-L1蛋白通常更多地表达在恶性肿瘤细胞表面，而非HIV储藏库细胞（即静息状态的CD4 T细胞）上，因此其作用受到限制。静息CD4 T细胞的表面缺乏显著的特异性标记物，且储藏库细胞不表达PD-L1，因此无法通过ASC22直接影响这些细胞。
尽管如此，研究显示在次级淋巴器官中的PD-1+TIGIT- CD4+ T细胞可能更易富集HIV DNA，且相较于PD-L1，PD-1抑制剂或许在激活该类细胞方面具有更大潜力。因此，未来的研究可能会更多关注PD-1抑制剂在HIV储藏库清除中的作用。
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研究意义及未来方向
虽然ASC22联合西达本胺未能显著清除HIV储藏库，但该研究提供了有价值的探索数据。药物对HIV储藏库的激活作用、免疫学指标的变化等都为下一步研究提供了方向。同时，本研究证实了此药物组合具有良好的安全性，为后续研究的推进奠定了基础。
总体而言，HIV治愈领域中的各种尝试值得鼓励。未来的研究或可进一步探索PD-1抑制剂与HDACi的联合应用，以提高储藏库细胞的清除效率。此外，深入分析各类免疫检查点分子的不同作用机制，开发更具针对性的治疗策略，或许能为实现HIV治愈提供新的突破口。
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总结
本研究展示了ASC22联合西达本胺在HIV治愈领域的初步探索。尽管未能实现病毒储藏库的显著清除，但其对HIV caRNA的短暂提升以及良好的耐受性，均为后续研究提供了宝贵的参考。未来，研究人员可聚焦于更具针对性的免疫治疗策略和免疫检查点抑制剂的优化，以期在HIV治愈的道路上取得更大突破。
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标题：Fudan University ASC22+Sidabenamine Phase 2 HIV Cure Test: Short-term activation of HIV, no storage clearance effect.
作者：PaperplaneTH
