1引言
图像引导下大分割立体定向放射治疗(Image-guided hypofractionated stereotactic radiation therapy，HSRT)已越来越多地用于脑转移瘤的治疗。该技术采用无创固定方法和现代成像技术，在治疗交付时进行精确定位，允许提供高度适形放射治疗。HSRT不同于通常使用的立体定向放射外科(SRS)的方法，在使用无创固定和提供分割放射疗程方面。此外，HSRT旨在最大限度地提高治疗比例，允许安全有效地治疗大型颅内病变或靠近关键正常组织的病变，这些病变通常不适合单次分割放射外科。
在本章中，我们简要回顾脑转移瘤的流行病学，以确定大分割立体定向放射治疗非常适合的问题范围。随后，我们介绍了在这种情况下使用SRS的数据和基本原理，然后讨论了HSRT的基本原理。接下来，我们将介绍HSRT的机构技术，重点是HSRT可能有益的临床场景。最后，我们将回顾支持HSRT使用的现有数据，重点是所治疗的转移瘤控制和正常组织毒性。本章以对争议和未来方向的简要讨论来结束。
1.1流行病学与背景
脑转移瘤是癌症患者致死致残率的重要原因。据估计，20%至40%的癌症患者在其疾病过程中会发生脑转移瘤，在美国每年的发病率在10万至30万例之间。肺癌、乳腺癌、黑色素瘤、肾细胞癌和结直肠癌是BM的主要病因。有证据表明脑转移瘤的发病率可能呈上升趋势。这可能是由于通过分期磁共振扫描(MRI)增加了临床隐匿性疾病的检测。另外，脑转移瘤发病率的增加可能是由于系统疗法的疗效提高，这揭示了在患有可控颅外疾病的癌症患者群体中脑转移瘤的真实发病率。例如，一些回顾性乳腺癌系列研究表明，HER2过表达和曲妥珠单抗治疗的女性脑转移率较高。此外，厄洛替尼对表皮生长因子受体(EGFR)突变非小细胞肺癌患者的颅外疗效也导致了类似的假设。许多预后指标已被开发用于预测新诊断的脑转移瘤患者的生存。放射治疗肿瘤学组(RTOG)的递归分区分析(RPA)首次发表于1997年，并将较高的Karnofsky一般表现状态(KPS)、较年轻、原发肿瘤得到控制、无颅外转移作为总体生存期(OS)的预后因素。考虑到脑转移瘤的数目、原发肿瘤的组织学，以及对于非小细胞肺癌(NSCLC)和黑色素瘤，分子标志物的存在，这项工作得到了进一步的发展。由此产生的分级预后评估(GPA)以及随后的诊断特异性GPA和molGPA为预测脑转移瘤患者的预后提供了有用的工具。这些预后指标也可以帮助选择适合HSRT的患者。
对于治疗脑转移瘤患者的肿瘤学家来说，有越来越多的治疗选择，包括最佳支持治疗、手术、放射治疗和全身治疗。特别是，最近的证据表明，用于乳腺癌、黑色素瘤和非小细胞肺癌患者的系统性药物具有颅内活性，这挑战了先期脑转移瘤定向治疗适用于所有无症状脑转移瘤患者的观点，这些患者是这些新型靶向药物的候选对象。为患者选择最佳方案通常涉及权衡治疗的潜在毒性和益处，同时牢记不受控制的颅内疾病的毁灭性影响。遗憾的是，积极的转移瘤导向治疗和不受控制的疾病都可能导致神经认知能力、表现状态下降，甚至增加死亡率。因此，治疗的最佳选择最好是在多学科背景下的个体患者水平上做出的。值得庆幸的是，越来越多的一级证据和共识指南正在帮助肿瘤学家和患者选择最佳的治疗策略。
1.2立体定向放射外科的随机试验和基本原理
已经进行了多项随机试验，以确定手术和放疗在脑转移瘤治疗中的适当作用。三个早期随机对照试验研究了在全脑放疗(WBRT)的基础上增加手术转移切除对单发脑转移瘤患者的益处。其中前两项试验发现手术组的OS有所改善。Mintz等的第三项试验虽然未能确定手术的益处，但澄清了全身疾病状况的重要性。事实上，研究发现缺乏颅外疾病控制导致死亡率增加(风险比2:3)。Noordijk等的研究也发现手术对控制性颅外疾病患者的益处。未控制颅外疾病的患者的中位生存期为5个月。相反，颅外疾病受控的患者的生存期延长了5个月(中位数为12个月vs7个月)。这些研究确定了在适当选择的患者中积极针对转移瘤手术治疗的益处。
根据部分基于手术试验的结果，类似的尝试也通过在WBRT中加入放射外科来改善所治疗的转移瘤控制。RTOG 9805选择了1 - 3个脑转移瘤(先验分层)且KPS≥70的患者，随机分为WBRT组或WBRT组，随后使用放射外科进行积极的转移瘤定向治疗。在WBRT中加入放射外科未能满足整个队列改善OS的主要终点；然而，在亚组分析中，对于有单发转移瘤的患者，SRS肿瘤有生存获益(4.9个月vs 6.5个月)。此外，与单独接受WBRT的患者相比，所有接受SRS肿瘤的患者的KPS都有显著改善，对类固醇的需求也显著降低。总之，外科研究和RTOG试验的亚群分析都表明，对单发脑部病变进行积极转移瘤治疗可提高生存率。此外，WBRT后放射外科治疗最多3个转移瘤是安全的，并改善了一般表现状态。
Patchell等在一项研究手术切除单发脑转移瘤后WBRT作用的试验中证实了开颅手术后WBRT对转移瘤的实用性。在仅接受手术的患者中，治疗后的转移瘤(46%vs10%)和其他脑复发(37%vs14%)的比率都明显较高。尽管增加WBRT后脑内复发的风险显著降低(70%vs18%)，但这并没有转化为OS的获益。然而，由于神经系统原因导致的死亡比例在WBRT的加入后降低了(44%vs14%)，这可能是由于减少了颅内复发。在现代MRI时代，欧洲癌症研究与治疗组织(EORTC)进行了类似的研究，探讨了手术切除或放射外科治疗后立即进行WBRT的益处。该试验在颅内转移定向治疗后随机对1 - 3个转移瘤进行WBRT，允许经治外科医生/放射肿瘤科医生自行决定完全手术切除和SRS 治疗。研究的主要终点，WHO表现状态下降超过2个月的时间，有无WBRT无差异(中位数9.5个月vs 10个月)。次要终点，中位OS也不受WBRT的影响(10.7个月vs10.9个月)。与Patchell等的研究相似，WBRT的颅内进展显著减少(78% vs 48%， p <0.02)，观察到所治疗的转移瘤和远处脑内复发率的降低。有趣的是，与手术相比，无论是联合WBRT(19%vd37%)还是未联合WBRT(31%vs69%)，SRS治疗的2年转移瘤进展率显著降低。
这些研究表明，在手术或放射消融治疗后立即添加WBRT可降低颅内进展和神经认知死亡率，但不能改变OS。必须权衡WBRT的益处和治疗的毒性。虽然WBRT与轻度急性症状相关，但对认知和小脑功能的长期影响可能比单独的颅内转移瘤治疗更差。因此，单独使用SRS治疗已经越来越多地用于向完整和切除的脑转移瘤提供靶向高剂量辐射，最大限度地减少对周围正常脑组织的剂量，并可能导致比WBRT更少的不良神经认知影响。
在手术切除疾病的情况下，一项单中心随机三期研究比较了术后单次分割SRS (SF-SRS)与脑转移瘤切除术后的观察。主要终点是局部复发的时间，随着术后SRS治疗的交付而显著增加(术后SRS治疗的12个月无局部复发率为72%，观察组的为43%，HR 0.46, p = 0.015)。SRS组未发现严重不良事件，两组间OS无差异，尽管该研究并未针对OS进行研究。大多数局部复发患者接受SRS、WBRT、手术或这些方式的某种组合的挽救性治疗。重要的是，两个治疗组在1年内都有很高的脑转移瘤新发率(~60%)。另一项前瞻性随机研究比较了术后SRS和WBRT与认知无恶化生存和OS的共同主要终点。与WBRT相比，SRS治疗具有较高的无认知恶化生存期(中位3个月对3.7个月，HR 0.47, p<0.0001)， 6个月时较少出现认知恶化(85% vs 52%)。两组中位OS相似(~12个月)，但与SRS相比，WBRT在12个月时颅内肿瘤控制率(72%比40%)和手术瘤床控制率(80%比60%)显著较高。尽管报道的转移瘤控制率较低，但作者得出结论，在这种情况下，由于神经毒性降低和类似的OS, SRS应被视为一种医疗标准。因此，更多的当代研究试图阐明WBRT在使用SRS治疗的完整脑转移瘤患者中的作用。日本的一项研究纳入了表现良好的患者(东部肿瘤合作组[ECOG]≥2分)和多达4个脑转移瘤，并随机接受WBRT，然后再进行SRS治疗或单独进行SRS治疗。与其他试验一致，尽管WBRT减少了脑内复发，但在治疗组之间OS的主要终点没有显着差异。该试验的作者假设挽救性治疗的疗效可以解释这些发现，这种治疗更常用于最初仅接受SRS治疗的患者。一项类似的研究随机选择了最多3个转移瘤而接受SRS治疗的患者，然后进行WBRT或单独进行SRS治疗。这项研究的主要终点是神经认知功能，通过一系列标准的神经认知功能测试来衡量。该研究被机构数据和安全监测委员会提前终止，因为中期分析显示，与仅接受SRS治疗的患者(24%)相比，添加WBRT有很大可能(96%)导致治疗后4个月学习和记忆功能下降(52%)。此外，最近对三个试验进行了汇总分析，比较了SRS与无WBRT治疗。研究发现，对于年龄小于50岁的患者，与加入WBRT相比，单独使用SRS治疗可提高生存率。
为了更好地解决这一问题，一项多中心III期研究随机选择了1 - 3个脑转移瘤患者接受WBRT联合SRS治疗与单独SRS治疗，主要终点为3个月时认知能力恶化。在3个月时，与接受WBRT和SRS的患者相比，单独接受SRS的患者认知能力下降显著减少(分别为63.5%vs91.7%)，生活质量改善。当单独分析长期幸存者时，添加WBRT导致在3个月和12个月认知恶化的发生率显著升高。虽然接受WBRT联合SRS治疗的患者在12个月时颅内肿瘤控制率有所提高(85%vs51%，p <0.001)，与单独接受SRS治疗的患者相比，总体生存期无显著差异。基于这些结果以及在接受手术切除的患者中类似的发现，对于有1 - 4个脑转移瘤的患者，单独使用SRS治疗是一个合理的治疗选择。
上述试验调查了在脑转移瘤有限(1 - 4个)且大小有限(<4厘米)的患者中，使用单次分割SRS治疗是否可以安全地省略先期WBRT。然而，对于更广泛的颅内转移性疾病患者，省略先期WBRT的安全性仍然是一个悬而未决的问题。一项前瞻性、观察性、非劣效性研究(JLGK0901)纳入了新诊断的、一般表现状态良好的、有1 - 10个脑转移瘤的(肿瘤最大直径为10ml，最大直径为3cm，肿瘤总体积为15ml)患者，对所有颅内疾病接受SRS治疗。患者被分为三组(单发脑转移瘤，2 - 4个转移瘤和5 - 10个转移瘤)，主要终点为总体生存期。令人惊讶的是，5 -10个脑转移瘤患者的中位OS并不低于2-4个脑转移瘤的患者，两组之间的治疗相关不良事件发生率没有差异。本研究的结果支持对符合JLGK0901纳入标准且一般表现良好且不超过10个未治疗脑转移瘤的患者单独考虑SRS治疗。值得注意的是，该研究中只有17%的患者有5 - 10个脑转移瘤，中位脑转移瘤数目为6个。这一发现与多项回顾性研究一致，表明脑转移瘤的总体积比脑转移瘤的总的数目更能预测OS 。重要的是，SRS治疗与WBRT的优势(反之亦然)尚未在四个以上脑转移瘤的情况下得到证实。目前，有一项III期合作组试验(NCT03550391)比较了5 - 15个脑转移瘤患者的海马回避WBRT和单次分割SRS，主要终点是OS和神经认知PFS，这应该会阐明这个问题。然而，这些数据表明，省略WBRT并不影响患者的生存，实际上可能会降低并发症发生率和提高生活质量。
综上所述，对于完整或切除的脑转移瘤患者，有许多放射治疗策略。鉴于上述试验的结果，正如最近发表的指南所反映的那样，单独进行SRS治疗已被广泛采用，作为数目有限的脑转移瘤患者的首选治疗方法。
1.3大分割立体定向放射外科的基本原理
对于完整和切除的脑转移瘤，HSRT已被提议作为单次分割SRS的替代方案。该技术使用非侵袭性立体定向头框系统，将消融剂量的辐射精确和适形地传递到颅内靶标，分2至10次分割。这种方法有几个假想的优势，包括(1)降低治疗的毒性，特别是对大靶点或位于大脑重要区域的靶点，(2)通过提供具有较大生物有效性的总辐射剂量来改善控制，以及(3)用于放射抵抗性组织，如黑色素瘤和肾细胞癌。
SRS治疗的初始试验采用了15-24Gy的单次剂量，用于大小小于4厘米的转移瘤。这些研究中选择的剂量基于RTOG 90-05试验的结果。在这项试验中，先前接受过放射治疗的复发性脑肿瘤(原发性或转移性)患者(尺寸达4厘米)被纳入研究，并接受了伽玛刀或基于直线加速器的SRS单次治疗。根据临床确定的毒性，最大耐受剂量分别为24、18和15 Gy，用于肿瘤尺寸≤20、21-30和31-40 mm。靶标体积包括MRI或CT上增强对比的体积。处方剂量为50%-90%等剂量线，整个靶标体积由处方等剂量线覆盖，没有边缘扩展外放。由于该试验的结果，SRS随机试验的入组仅限于小于4厘米的肿瘤。随后，考虑到这些剂量与临床显著的3级或更高级别的慢性毒性发生率相关，在使用单次剂量SRS治疗较大肿瘤时存在适当的犹豫:24 Gy治疗小于2cm的转移有10%，18 Gy治疗21 - 30mm的转移有20%，15 Gy治疗31 - 40mm的转移有14%。最初的试验证明了给定尺寸和剂量的最大可接受毒性；然而，治疗效果不是评估终点。
有大量的工作研究正常脑组织对单次分割SRS的剂量-容量耐受性。许多指标可以预测辐射损伤，定义为神经影像学变化、病理结果和随后的临床副作用。接受8 Gy的组织体积(Flickinger等， 1997)， 10 Gy (Voges等， 1996；Flickinger等，1997；Levegrun等，2004年；Blonigen等，2010；Minniti 等， 2011)，或12 Gy (Flickinger等， 1997,1998,2000;Korytko等，2006;Blonigen等，2010;劳伦斯等，2010年；Minniti等，2011)进行了评估。一系列具有代表性的206例患者(310例脑转移瘤，采用单次分割SRS治疗)发现，V10 Gy剂量大于12.6 cm3和V12 Gy剂量大于10.9 cm3的患者在MRI上出现与放射性脑坏死相符的影像学改变，比率为47% (Minniti等， 2011)。V10 Gy和V12 Gy之间的相关性对于有症状的放射性脑坏死比无症状的放射性脑坏死更显著。这些研究证明了长期随访观察到的单次分割SRS治疗毒性的剂量-体积关系。
除了剂量-体积的约束外，治疗病灶的位置也被证明是单次分割SRS治疗后放射性损伤的预测因素(Flickinger等，1992,1998,2000)。在一系列422例接受单次分割SRS治疗的AVM患者中，其中85例发生了放射性损伤，采用多因素logistic回归分析来确定预测损伤的危险因素(Flickinger等， 2000)。除了V12 Gy外，颅内位置也被发现是放射损伤的预测因素，大脑和小脑半球病变的风险最低，其次是中脑结构的，脑干病变的风险最高。例如，V12 Gy为20 cc预测基底节区损伤的辐射损伤风险约为40%，而如果损伤位于额叶，则风险小于5%。这些研究进一步完善了对SRS治疗患者风险的认识。
报道单次分割SRS治疗脑干毒性风险的数据有限，这些研究的解释因报告的剂量处方和容积信息不同而复杂化。Foote等(2001年)的一项早期研究分析了149例前庭神经鞘瘤患者使用SRS治疗的结果，剂量为10至22.5 Gy。报告的结果根据1994年之前的治疗年限进行了分层，当时的计划主要基于CT, 1994年之后主要使用MRI。在较现代的队列中，面神经损伤和三叉神经病变的2年并发症发生率分别为5%和2%，而在较老的队列中的为29%和7%。危险因素的多变量分析发现，17.5 Gy的最大剂量(Dmax)和肿瘤靠近脑干可预测随后发生颅神经损伤性病变。现有数据表明，V12Gy较高、处方剂量超过15Gy和体积超过4毫升的风险更大。一项针对43个脑转移瘤患者的早期研究(Koyfman等， 2010)使用中位剂量为15 Gy的单次分割SRS治疗，结果显示无3级或4级毒性。最近，报道了547例596个脑干转移瘤患者使用单次伽玛刀SRS治疗的疗效和毒性，边缘剂量为8 - 25 Gy，中位数为16 Gy (Trifiletti等， 2016)。7.4%的患者观察到与SRS治疗相关的3 - 4级毒性，与早期数据一致，与SRS相关毒性的几率增加与肿瘤体积增加、边缘剂量增加和WBRT病史相关。令人惊讶的是，在这一人群中，V12 Gy与延迟毒性无关，尽管作者假设这是由于他们的研究中脑干转移瘤的体积相对较小(中位脑转移瘤体积= 0.8 mL)。根据现有数据，12.5-13 Gy的剂量似乎与临床观察到的毒性风险低于5%相关。
对于接受单次分割SRS治疗的患者，视神经和视交叉是剂量约束的其他关键结构。大多数关于辐射诱发视神经病变的研究都报道了最大点剂量。早期发表的数据支持最大剂量小于8Gy是安全的，从8Gy到12Gy风险增加。然而，最近，一项对未接受过放疗的患者在视神经和/或交叉附近接受SRS和HSRT治疗(剂量学和视觉终点)的患者的已发表报告的分析发现，单次分割中最大点剂量小于12 Gy的辐射诱发视神经/视交叉神经病变(RION)的风险小于1%，尽管作者建议约束在10 Gy 。重要的是，该研究报告了先前接受放疗的患者患RION的风险增加了10倍。同样，Hiniker等(2016)也报告了剂量小于10 Gy后的低RION率。对于超过12 Gy的最大点剂量，通常认为RION的风险高得不可接受。
如前所述，基于转移病灶的大小和位置，单次分割SRS有剂量约束，这可能使SRS不适用于所有完整或切除的脑转移灶。重要的是，RTOG 9005的毒性数据发现，3-4厘米大小的肿瘤只能用15 Gy的单次分割安全治疗。理论上，随着肿瘤直径的增加而减少剂量不如理想的，因为随着肿瘤内癌细胞数量的增加，与较小的肿瘤相比，可能需要更多的剂量来实现模糊的细胞杀伤。研究表明，对于大体积转移，SRS剂量受毒性限制最大，小于15-18 Gy的SRS剂量预示着肿瘤控制较差。对于那些因为靠近大脑的关键结构而不得不减少剂量的病变，人们也会期望类似的肿瘤控制减低。
HSRT可能比SRS更适合的另一种情况是治疗切除后的脑转移瘤患者，这些患者需要对其手术瘤腔进行辅助放疗。通常情况下，这导致肿瘤体积大且不规则，对为限制毒性而在大型完整脑转移患者中使用单次分割SRS提出了同样的技术和临床挑战。上述在这种情况下使用单次分割SRS的前瞻性试验提供了对这一具有挑战性的临床情况的洞察。在Mahajan等(2016)的研究中，脑转移瘤手术切除后，患者被随机分为观察组和单次分割SRS组(最大切除瘤腔直径<4 cm)。SRS剂量由靶标体积决定:≤10 cc为16 Gy, 10.1-15 cc为14 Gy，大于15 cc为12 Gy。与观察结果相比，单次分割SRS的使用显著降低了局部复发，然而肿瘤大小(即使在切除术后)是局部复发的独立预测因子，这表明减少单次分割SRS的剂量会导致次优手术瘤床控制。在比较术后WBRT对比单次分割SRS(最大允许切除瘤腔直径<5 cm)的NCCTG N107C/CEC.3中也发现了类似的现象(Brown et al.， 2017)。类似于Mahajan等(2016)，SRS剂量基于瘤腔大小。单次SRS治疗的1年手术瘤床控制率为60%，低于WBRT的81%。如前所述，接受SRS治疗的患者表现出认知结果的改善和与接受WBRT的患者相当的总体生存期;然而，单次分割SRS治疗后手术瘤床控制率较低，这表明需要进一步研究来确定靶向放疗的最佳剂量和分割，以最大限度地控制手术瘤床，同时最小化毒性。HSRT可能是实现这一目标的一种方法。
Hall和 Brenner布伦纳(1993)在工作中提出了HSRT的放射生物学论证，强调了分割治疗HSRT的好处。人们认识到，许多肿瘤含有乏氧群体，因此，抗辐射细胞。分割SRS利用了治疗之间发生的再氧合作用。每一剂量的辐射将主要杀死需氧细胞群。据文献记载，在每次剂量后，肿瘤将重新建立其原始的含氧细胞比例，使后续剂量的效果最大化。HSRT的另一个潜在优势在于，已知有丝分裂细胞对辐射最敏感，而分割治疗可能允许存活的肿瘤细胞进入有丝分裂，在那里它们可能屈服于后续的分割。此外，分割利用早反应组织(包括肿瘤)和期反应组织(如大脑)的不同剂量反应曲线。放射生物学原理表明，对早反应组织的细胞杀伤量影响最大的是总剂量，而不是小剂量。在某种程度上，这与延迟反应的正常组织相反，后者对分割变化更为敏感。因此，较多的分割方案将优先保留正常组织，减少后期影响，而不影响肿瘤控制概率。
Brenner等人(1991)采用细胞杀伤的线性二次模型，并根据复发性胶质瘤低剂量率近距离放疗的经验外推，描述了替代剂量分割及其等效的单次分割剂量。例如，替代分割方案相当于单次分割18 Gy的将是27.4 Gy的3次分割或32.6 Gy的5次分割。这些剂量已用于脑转移瘤，导致所治疗的转移瘤的高控制率和低的晚期毒性(Manning 等.， 2000)。关于线性二次模型适用于SRS和HSRT的问题将在后续章节中讨论。
2辐射技术
以下部分将详细介绍杜克大学自2008年以来在600多名患者中使用的放射技术。虽然其他中心可能会使用稍微不同的硬件和软件解决方案，但对于大多数使用直线加速器提供HSRT的中心来说，基本技术是相似的。
2.1模拟
除非有禁忌证，我们计划在杜克大学接受HSRT治疗的所有患者都固定在无框架或连接到刚性u型框架系统的热塑性面罩中(德国慕尼黑，BrainLAB，)，如图1所示。随后，所有患者均行CT成像，对MRI无禁忌证的患者行轴位薄层(1mm)对比增强扰相梯度(3D SPGR) MRI。磁共振和CT图像使用iPlan治疗计划软件(BrainLAB)融合，在轴位3D SPGR图像上勾画靶标病变轮廓。对于无法进行MRI检查的患者，可获得薄层(1mm) CT增强。
2.2轮廓勾画
对于完整的脑转移瘤患者，我们将肿瘤总体积(GTV)定义为3D SPGR MRI上的对比增强病变。基于我们之前的分析，将1mm的边缘扩展外放应用于GTV以生成计划靶体积(PTV)，我们的分析表明，在1 - 3mm PTV扩展之间有等效的所治疗的转移瘤的控制，并且倾向于使用较小的扩展外放，放射性坏死发生率降低(Kirkpatrick等，2015)。在只有薄层CT可用的情况下，我们可以使用稍微大一点的边缘扩展外放(一般为2mm)，因为更难看到肿瘤和正常大脑之间的界限。对于切除的脑转移瘤患者，只有在术后三维SPGR MRI上切除瘤腔内有肿瘤残留时才能确定GTV。临床靶标体积(CTV)定义为GTV(如果适用)加上增强MRI上的手术瘤床和通道。基于Choi等(2012)的工作，PTV边缘扩展外放为2mm应用于CTV，该工作证明了改善的局部控制而没有明显的毒性增加。HSRT后的复发模式表明，特别是当存在硬膜接触时，可能需要更大的边缘扩展外放(Gui等，2018)。最近，已经发表完全切除脑转移瘤的SRS/HSRT治疗轮廓勾画专家共识指南(Soliman等， 2018)。在完整和切除的情况下，正常组织轮廓包括整个大脑、耳蜗、视神经、视交叉、晶状体和脑干，在精细薄层的CT和MR图像上勾画轮廓。
2.3治疗计划
在我们医院,我们采用不同的治疗技术,利用直线加速器SRS系统配有高清多叶准直器与2.5毫米叶宽距离等中心点近端±4厘米,叶宽5毫米超过4厘米（all utilizing linear accelerator SRS systems equipped with a high-definition multileaf collimator with 2.5 mm wide leaves in the proximal ±4 cm from the isocenter and 5 mm wide leaves at more than 4 cm）,以及kV-锥形CT-图象引导和一个能够应用6 D校正(平移+旋转)机器人治疗床与定位CT(Noalis Tx & Truebeam STX,瓦里安医疗系统,加州帕洛阿尔托，)。动态适形弧治疗(DCAT)和容积调强拉弧治疗(VMAT)都利用旋转放射治疗提供高度适形治疗。DCAT技术是在龙门架旋转过程中，MLC在射线束眼视图中的孔径与PTV动态一致并增加边缘外放的技术（DCAT is a technique where the aperture of the MLC leaves in the beam’s eye view dynamically conforms to the PTV with an added margin during gantry rotation）。我们通常利用PTV的投影和MLC孔径之间的1-2毫米的边缘扩展外放，以实现剂量适形性和下降之间的平衡，以及可接受的剂量异质性（We typically utilize a 1–2 mm margin between the projection of the PTV and the MLC aperture in order to achieve a balance between dose conformity and falloff, and acceptable dose heterogeneity）。Zhao等(2014)给出了与PTV和MLC边缘扩展选择相关的剂量学权衡的完整描述。VMAT由旋转弧组成，直线加速器的MLC叶片位置、剂量和剂量率随龙门角的变化而变化，通过反向优化来确定两者的组合，以实现理想的剂量分布。DCAT通常适用于较小或形状更均匀的靶标，而VMAT可能适用于较大或形状不规则的靶标。调强放射治疗(IMRT)采用非旋转的“静态（static）”射线束，MLC叶片再次通过优化修改，以允许“剂量雕刻”。与VMAT类似，IMRT通常最适合于较大或不统一（nonuniform）的靶标体积，特别是当靶标体积的凹面毗邻敏感的正常结构时。在这种情况下，可能需要采用静态射线束来严格限制从哪个角度交付剂量，允许优先保留通过不均匀的剂量分布。在我们医院，DCAT计划使用iPlan (BrainLAB)执行，而VMAT和IMRT计划使用Eclipse (Varian)。根据我们的经验，DCAT或VMAT技术都可以用于治疗单个颅内靶标。然而，治疗所需的时间随着颅内靶点数量的增加而增加，因此对每个靶点使用单独的治疗方案变得很麻烦。一种较新的基于直线加速器的技术已经应用于临床，即使用单个等中心VMAT技术治疗多个颅内靶区。最近的进展包括治疗技术的报告，固定和质量保证和临床结果。通常，这些方案包括4到6个非共面VMAT弧线，等中心放置在靠近大脑中心或组合PTV附近，并特别注意反向优化中的准直器角度和正常组织约束，以最大限度地减少位于靶标之间的健康脑组织中的剂量桥联(。在采用单等中心VMAT技术时，应注意旋转不确定性导致的几何脱靶风险;在这方面，研究表明，在治疗前需要通过能够6D运动的患者支撑装置来纠正分割间旋转的不确定性。此外，患者支持组件和准直器角度的QA公差也可能超过推荐机构概述的范围。
我们的HSRT标准剂量和分割是25-27.5 Gy，连续5天，允许周末休息。剂量的选择取决于原发肿瘤的大小、位置和组织学，以及治疗是针对完整的转移瘤还是切除瘤腔。处方剂量为100%等剂量线，剂量均匀性通常保持在Dmax小于115%，除了某些例外情况，以最大限度地控制肿瘤和最小化正常组织剂量。在使用DCAT时，由于前面提到的类似原因，120%的热点可能是可以接受的。我们的目标是处方剂量至少99%的PTV覆盖率。适形性指数是剂量适形性的附加指标，其计算方法是接受处方剂量的组织体积除以PTV的体积。我们的目标是使适形性指数小于2.0，尽管在治疗非常小或高度不规则形状的病变时，DCAT可能不可行。最近，我们的部门已经转向更经常地使用27.5Gy的5次分割剂量，因为该剂量的BED2与脑干和视觉器官广泛接受的54Gy,30次分割剂量的限制相似。5次分割疗法的其他剂量限制也已发表，以帮助指导医生。目的是尽量减少对未受累的正常组织如脑干、视神经和视交叉的剂量。在既往治疗的情况下，无论是手术还是放射治疗，都可能需要临床适用的限制。虽然我们发现计算HSRT疗程和先前治疗的生物效应剂量(BED)是有用的，特别是在常规分割放疗中观察到的总BED与最大耐受BED相比，但我们通常不会在先前的WBRT背景下减少剂量（We do not typically make dose reductions in the setting of prior WBRT, though we find it useful to calculate the biologically equivalent dose (BED) for the HSRT course and the previous treatment, particularly as regards the total BED versus the maximum tolerated BED observed in conventionally fractionated radiotherapy）。
2.4治疗交付
模拟和治疗之间的时间间隔最好小于5-7天。值得注意的是，对于最近接受全身治疗的患者，通常在患者最后一次全身治疗和HSRT之间留出时间，以提供一个洗脱期(3-5个半衰期)，以限制毒性。在每次治疗之前，患者首先使用室内激光放置在桌子上。所有患者均在治疗台上接受kV正交成像引导，然后进行kV锥束CT。适当调整等中心，必要时进行平移和旋转校正(6D)，之后进行锥形束CT成像重复。该技术可确保在任何方向上的平移位置偏差小于1mm，旋转度小于1.0 。影像由物理学家和内科医生独立检查，他们必须就图像引导的准确性达成一致。最终的位置在房间里被视觉验证。对于具有高监测单元(MU)的计划，我们通常使用6X无压扁滤波器光子能量(Truebeam STX)或特定于SRS的6X光子能量与较小的压扁滤波器(Novalis Tx)，分别允许剂量率高达1400和1000 MU每分钟。在提供最后的治疗后，患者通常以短期类固醇疗程(通常是地塞米松)出院，剂量和持续时间由患者报告的症状指导。
3适应证
对小的，在非大脑重要区域的肿瘤，单次分割SRS仍然是一个合理的选择。然而，对于较大的肿瘤邻近或或位于大脑关键区域内的肿瘤，应考虑HSRT。这些关键区域包括视交叉、视神经、丘脑、基底神经节、胼胝体或脑干。一般来说，对于任何轴上超过2厘米，总体积超过3-4毫升，或位于关键区域内或紧邻关键区域的病变，都应考虑进行HSRT。以下是被认为是合适的并被使用的HSRT临床场景。
3.1 病例1（图2）
70岁女性，2个月的进行性头晕和失平衡病史（a 2-month history of progressive dizziness and disequilibrium）。她的初级保健医生为她做了头部CT，排除了中风的可能，因为脑干有一个低密度区域。随后的MRI检查显示桥脑有强化病变。后续分期CT扫描胸部、腹部及骨盆均见右肺尖部结节，但活检未见明显病变。因此，进行了脑干病变的活检，复发转移性腺癌与原发性非小细胞肺癌一致。如果KPS为90且疾病负荷较低，建议采用SRS治疗。考虑到脑干的位置，选择HSRT。
针对这种情况，选择了5次动态适形HSRT方案。2500 cGy的剂量在5天内分5次给量。处方剂量为100%等剂量线，最大剂量为27.9 Gy, PTV覆盖率为99.2%，适形性指数为1.4。出院时开了一个短期地塞米松疗程。
3.2病例2(图3)
一位65岁男性，左上肺叶T1bN0鳞癌病史，2年前行肺叶切除术。在例行随访中，患者主诉共济失调和多次跌倒。他的肿瘤医生给他做了脑部磁共振成像检查，结果显示在延髓中有一个孤立的脑转移瘤。患者接受了正电子发射断层扫描和CT扫描(PET/CT)，未发现颅外疾病的证据。考虑到患者的工作状态合理，且无颅外病变，建议采用SRS治疗。由于位于脑干，我们选择HSRT。
针对这种情况，选择5次动态适形HSRT方案。剂量2500 cGy，5次分割，在7天内给量。处方剂量为100%等剂量线，最大剂量为29.3 Gy, PTV覆盖率为99.5%，适形性指数为2.0。患者耐受SRS无任何困难，并在短期地塞米松治疗后出院。
3.3病例3(图4)
一位68岁的男性向他的初级保健医生提出了失忆和找词困难的主诉。他说自己很难回忆起孩子和宠物的名字。脑部MRI显示左侧胼胝体压部有5.5 ×4 ×3.5 cm强化病变。他接受分期PET/CT检查，显示右下叶肿块和纵隔淋巴结肿大。他接受了支气管镜检查和肺组织活检，发现腺癌。临床分期为T2N2M1型肺癌。在患者的要求下，我们计划在脑转移瘤治疗后继续进行初级化疗。神经外科对他进行了评估，认为不适合手术治疗。在讨论了WBRT、SRS和HSRT后，选择了后者。选择这种方法是为了最大限度地提高所治疗的转移瘤控制的机会，同时最大限度地降低治疗毒性的风险。这种方法还防止了开始全身治疗前的过度延迟。
在这种情况下，选择了三弧（three-arc）VMAT HSRT方案。2500 cGy，5次分割连续给量。处方为100%等剂量线，最大剂量为27.7 Gy, PTV覆盖率为99%，适形性指数为99%。对治疗耐受形良好，出院后继续进行全身治疗。
病例4(图5)
一名42岁女性，7年前被诊断患有HER2+病理性T2N2a乳腺癌。她接受了乳房切除术，辅助化疗以及辅助胸壁和淋巴结放射治疗。五年前，她出现了胸壁复发，再程照射后用曲妥珠单抗化疗。四年前，她出现了新发的失平衡。为了检查软脑膜疾病，给她做了脑部磁共振。脊柱MRI显示无脊髓软膜疾病。她接受了一个疗程的WBRT，剂量为30Gy，分10次分割。她现在表现为新发共济失调和偶尔有跌倒。脑部MRI复查显示左侧丘脑有一孤立性强化病变。她目前没有颅外疾病的证据。与患者讨论了治疗方案，包括重复WBRT、SRS和HSRT。为了最大限度地控制，同时最大限度地减少毒性，选择了HSRT。
对于本病例，选择了三弧VMAT HSRT计划，在7天内提供2500 cGy的剂量。由于靶标体积的形状异常，选择了VMAT计划。在这种情况下，尽管体积不均匀，VMAT仍然允许高适形性。处方为100%等剂量线，最大剂量为27.4 Gy, PTV覆盖率为99%，适形性指数为1.2。对治疗耐受良好，出院后继续全身治疗。
3.5病例5(图6)
一例53岁男性，1年前因剧烈头痛伴恶心和呕吐就诊于外院急诊室。CT扫描显示左额叶有高密度病变。MRI示左额叶增厚肿块，大小4.5 × 4.0 × 3.5 cm。分期检查显示左肾有病变。他接受了开颅手术和肿瘤切除返回病理示转移性肾细胞癌。他随后失访，没有接受辅助治疗，但最近在我们的医院建立了护理。重复MRI显示切除瘤腔后方有强化病变，包括左尾状核头部和左侧豆状核（left caudate head and left lentiform nucleus）。单发强化病灶位于切除瘤腔的外侧边缘。神经外科对他进行了评估，但认为他不适合手术。讨论了治疗方案，包括对新的强化病灶进行WBRT和HSRT，以及对整个切除瘤床进行治疗。考虑到预计治疗体积的大小，以及左视神经，以及最大限度地控制所治疗转移瘤的愿望，选择了HSRT。
在这个病例中，我们选择了5个野的IMRT HSRT计划，在连续5个每日治疗中提供2500 cGy。处方为100%等剂量线，最大剂量为27.5 Gy, PTV覆盖率99%，适形性指数为1.3。他接受了一次剂量的地塞米松，并出院到泌尿肿瘤科接受治疗。
4 .结果数据
HSRT在毒性或治疗转移控制或切除瘤腔控制方面没有1级证据。此外，到目前为止，还没有发表比较HSRT和SRS对完整或切除的脑转移瘤患者的结果的前瞻性随机研究。然而，越来越多的回顾性和前瞻性证据支持HSRT治疗脑转移瘤患者的可行性、安全性和有效性。下面将更详细地讨论其中一些研究，但它们通常表现出较高的转移瘤治疗率或手术瘤床控制率和良好的毒性率。
4.1所治疗的转移瘤控制
据报道，对于完整的脑转移瘤，HSRT的治疗控制率普遍较高。1年的控制率通常在70%到90%之间(表1)。在解释这些控制率并将其与接受SRS治疗的患者的结果进行比较时必须谨慎，后者患者更有可能在大脑不太敏感的区域发生较小的转移瘤。在对完整的转移瘤进行HSRT治疗时，许多因素已被确定为控制所治疗转移瘤的预测因素，包括肿瘤体积、肿瘤大小、使用的同步化疗、组织学和RPA分级。有趣的是，对剂量和分割治疗控制转移瘤的各种分析得出了不同的结果，一些研究显示了剂量-反应，而另一些研究则没有发现这种关系。
Manning等(2000年)的早期系列研究包括32例接受WBRT(10次分割30 Gy)治疗的患者中的57个转移瘤，随后进行HSRT。患者接受6-12 Gy的3次分割治疗，并按80%-90%的等剂量线处方。存活患者的中位随访时间为37个月，仅有2例所治疗的转移瘤出现进展。值得注意的是，该系列包括相对较小的转移灶(中位体积2.16 cm3，对应直径为1-2 cm)，并排除了脑干受累或视交叉5 mm内转移的患者。
与更广泛的趋势相一致（Consistent with a broader trend），Aoyama等人探索了HSRT不含WBRT的疗效，试图将毒性降到最低。包含4个以上转移瘤的患者。分析包括87例中位肿瘤体积为3.3 cc(大约相当于2 cm球形肿瘤直径)的159个转移。给治疗等中心的剂量为35Gy，4次分割。可接受的最低剂量为28Gy，但中位最低剂量为32Gy。对于脑干病变，剂量减少10%-20%，而对于小于1cc的目标，剂量增加10%-20%。治疗后6个月、1年和2年的转移瘤控制率分别为85%、81%和69%。单因素分析表明，肿瘤体积大于3cc，最小剂量小于32Gy，等中心剂量小于35Gy可预测肿瘤进展。在多变量分析中，只有肿瘤体积仍然显著。30例患者发生异时性（ metachronous）脑转移，其中22例有足够的一般表现状态接受额外治疗。
由于HSRT的早期经验已经证明了可接受的所治疗的转移瘤控制率，人们对使用HSRT治疗被视为SRS无效或风险过高的病变越来越感兴趣。如前所述，这种情况包括大的肿瘤或涉及大脑敏感结构的肿瘤。为此，德国的一项II期研究纳入了51例患者72个脑转移瘤，其涉及脑干、中脑、基底神经节或内囊或肿瘤体积大于3cc 。经控制的颅外疾病患者单独接受HSRT(35 Gy, 5次分割，按90%等剂量线)，未经颅外疾病控制的患者接受WBRT +HSRT(30 Gy, 5次分割，至90%等剂量线)治疗。尽管肿瘤中位体积为6cc，但该方法治疗后6个月和1年的转移控制率分别为89%和76%。共有14例患者(27%)出现神经系统症状主要(11/14)是由于异时性脑转移。这项开创性的研究表明，即使是较大的肿瘤或敏感区域的肿瘤，也可以通过HSRT有效控制，尤其是在不使用WBRT的情况下。
对这些发现的进一步支持来自德国的一项研究，该研究常规应用于脑干、中脑、基底节区或内囊肿瘤患者，或肿瘤总体积超过3cc的患者。150例患者的243个脑转移瘤在三个治疗中心中的一个接受治疗，这些治疗中心采用不同的剂量分配计划，包括30-35 Gy(5次分割)，40 Gy(4次分割)(n = 36)，或35 Gy(7次分割)(n = 63)。值得注意的是，72例患者既往有WBRT，但结果未分层以确定其效果。中位随访28个月，粗算的所治疗的转移瘤控制率为93%，没有观察到不同剂量方案的差异。最近，加拿大发表了一项研究，描述了187名连续所治疗的转移瘤完整(53%)和切除(47%)患者的结果(Faruqi等， 2020)。处方总剂量的中位数为30Gy(20-35Gy)，在所有患者中，每天给量，超过5次分割。1年时，接受HSRT治疗的完整转移瘤患者的局部控制率为78.2%。
在为数不多的研究HF-SRS的前瞻性研究中，Murai等使用3次分割和5次分割方案进行了剂量递增研究。包括肿瘤≥2.5 cm的患者，肿瘤在2.5 - 4 cm范围内的患者3次分割，肿瘤≥4 cm的患者5次分割。共有54例患者的61个大的脑转移瘤被纳入，剂量安全增加到最高剂量水平27-30 Gy(3次分割)和31-35 Gy(5次分割)。一年局部控制率为69%，未报告3级毒性。至少有三家机构比较了单次分割SRS和HSRT治疗患者的结果。来自韩国的一个这样的系列研究包括98例接受SRS (n = 58)或HSRT (n = 40)治疗的患者的130个转移瘤。在接受SRS和HSRT治疗的58例患者中，分别有12例和16例采用WBRT。两组PTV大小不同，SRS组的中位数体积为2.21 cc, HSRT组为5.0 cc (p = 0.02进行比较)。所有患者的SRS剂量为18-22 Gy。接受HSRT治疗的患者每天6次接受30-42 Gy(中位数36 Gy)。尽管HSRT组的肿瘤体积明显更大，但治疗后1年两组之间的转移瘤控制没有差异(71%vs69%)，毒性也没有统计学差异。进一步支持他们的发现来自德国系列(Fokas 等， 2012)。根据医院政策，病变超过3cm或累及脑干、中脑、基底节区或内囊的患者采用HSRT治疗。在他们的分析中，包括260名有1 - 3个脑转移瘤的患者，他们接受SRS治疗(n = 138)或HSRT治疗，剂量为35 Gy(7次分割)(n = 61)或40 Gy(10次分割)(n = 61)，他们发现对所治疗的转移瘤控制没有差异(71%-75%)。尽管接受SRS治疗的患者中位肿瘤体积(0.87 cc)、接受35 Gy的HSRT的患者中位肿瘤体积(2.04 cc)和接受40 Gy的HSRT的患者中位肿瘤体积(5.93 cc)有所不同。最后，意大利的一项经验(Minniti等， 2014)对有1至3个脑转移瘤的患者使用HSRT (9-12 Gy × 3次分割)表明，1年治疗的转移瘤控制率为88%。该小组(Minniti等， 2016)发表了他们治疗直径超过2厘米的脑转移瘤患者的医院经验，并比较了接受SRS和接受HSRT的患者的结果。在289例患者中，SRS和HSRT的累积所治疗的转移瘤控制率分别为77%和91%。重要的是，这种疾病控制的差异在倾向评分调整后仍然存在。
4.2对手术瘤床的控制
由于单次分割SRS治疗用于大的靶体积的难度和局限性，以及与传统WBRT相关的毒性，HSRT在切除的脑转移瘤患者中的应用有所增加。已发表的研究表明，切除瘤腔控制率高，1年手术瘤床控制率通常在70%至90%之间(表2)，毒性可接受。在应用HSRT治疗切除瘤腔时，边缘扩展外放大小、PTV、分级预后评估和与脑膜接触已被证明与肿瘤瘤床的控制有关。
Do等(2009)发表了第一篇关于在切除的脑转移瘤患者中使用HSRT的研究报告。它包括7名接受22-27.5 Gy治疗的患者，分4-6次分割，但也包括接受单次分割SRS治疗的患者。在整个切除队列的患者中，12%的患者发生局部复发；然而，没有提供HSRT的具体数据。Steinmann 等(2012)的研究是第一个仅包含接受HSRT治疗的切除后的脑转移瘤患者的研究，并使用了多种剂量分割方案。该研究包括33例单发切除术的脑转移瘤患者，他们接受了5-10次剂量为30-40 Gy的治疗。1年局部控制率为71%，未见2级毒性较高的报告。
Minniti等(2013)的一项101例患者的研究进一步支持了HSRT用于切除后的脑转移瘤。所有患者均为单发脑转移瘤，均行手术切除(瘤腔>3 cm)，随后进行HSRT (9 Gy × 3)，所有患者均未接受WBRT。局部控制率，1年时的位93%，2年时的为84%。重要的是，在这种情况下，1年的HSRT局部控制率似乎不受肿瘤组织学的影响。
Minniti等(2017)随后对以类似方式接受HSRT治疗的黑色素瘤切除或完整脑转移瘤患者进行的分析也显示，手术切除后在12个月进行HSRT的局部控制率很高(88%)。Keller等(2017)在181例患者的189个脑转移瘤切除瘤腔术后1年的局部控制率很高(88.2%)。在本研究中，HSRT剂量为33Gy，处方为等中心，70%等剂量线覆盖PTV，分三次给量，每隔一天。Minniti等(2019)最近的一项研究纳入了95例接受HSRT (9Gy × 3)治疗的切除或完整脑转移瘤的非小细胞肺癌患者，也表明1年局部控制率很高(83%)。
最近，Faruqi等(2020)发表了187例连续接受HSRT治疗的患者(53%)和切除的(47%)转移瘤的结果。处方总剂量的中位数为30Gy(20-35Gy)，在所有病例中均以5次日剂量分次给药。1年时，接受HSRT治疗的切除的脑转移瘤患者的局部控制率为84%。最后，Shi等(2020)进行了一项大型研究，涉及442例501个切除的脑转移瘤，采用单次分割SRS或HSRT治疗。HSRT治疗共425个切除瘤腔，分为2、3和5次分割，最常见的剂量和3次分割为24 Gy。对于所有接受HSRT治疗的患者，12个月局部控制率为93%。
虽然目前还没有比较单次分割SRS和HSRT疗效和毒性的前瞻性随机试验，但最近Akanda等(2020年)对术后SRS和HSRT研究进行了系统综述和荟萃分析。作者分析了包括3458例患者在内的50项研究，发现接受HSRT治疗的患者在12个月时的局部控制明显优于单次分割SRS治疗的患者(87.3%vs80.0%，p = 0.021)。令人惊讶的是，虽然作者承认他们没有分析研究中边缘扩展外放大小的差异，只是增加了一个专门的边缘扩展，但分析没有发现在接受或不接受额外边缘扩展治疗的患者之间的局部控制有显著差异(分别为84.3%和83.1%，p = 0.714)。有趣的是，在切除术后30天内治疗的患者和切除术后30天以上治疗的患者之间，12个月时的局部控制没有发现差异(85.1%对82.7%)，尽管研究间的异质性使得这一发现的意义难以评估，但提示可能需要进一步调查以确定最佳间隔。
总之，特别是在设置较大的颅内靶区(>2厘米)或位于敏感危及器官附近的靶区时，这些数据为HSRT治疗完整或切除的脑转移瘤患者的疗效提供了充分的支持。报道的所治疗的转移瘤控制率和手术瘤床控制率高，与单次分割SRS治疗脑转移瘤患者的报道相一致。此外，这些数据表明，尽管用于关键结构附近和更大的靶标体积，HSRT仍保持良好的控制率。下面将讨论HSRT的安全性。
4.3毒性
HSRT的一个假想好处是能够治疗较大的颅内靶区或大脑关键区域的靶区，而不会产生过度的急性和晚期毒性。由于绝大多数数据本质上是回顾性的，在解释数据时应再次谨慎。话虽如此，文献确实支持这一假设。使用SRS治疗的患者有急性毒性的风险，如恶心、呕吐、癫痫和头痛，以及晚期毒性，包括脱发、慢性头痛、视觉或听力障碍、慢性癫痫和放射性坏死。急性毒性通常较轻，发生率始终低于5%，而3-4级晚期毒性的发生率始终低于10%。表3是精选的急性和晚期毒性研究的摘要。
在Manning等(2000)的研究中，没有急性毒性。在32例患者中，4例(12.5%)在治疗后12个月出现癫痫发作。Aoyama等记录了非常低的急性(4.6%)和晚期(2.7%)毒性(Aoyama等，2003年)。值得注意的是，一名接受40Gy剂量的患者在治疗2周后出现脑水肿，导致偏瘫，对类固醇无反应。两种晚期毒性均由活检证实的放射性坏死引起。Ernst-Stecken等(2006)进行的II期研究，虽然纳入了一些高风险患者，但显示了显著较高的放射性坏死发生率(34%)。在72个病灶中，48个(61%)出现脑水肿(T2加权信号增大)，其中25个(34%)需要增加类固醇药物治疗。相关性测试发现，每次分割V4 Gy增加可预测放射学坏死，阈值为23 cc(如果<23 cc为14%，如果>23 cc为70%)。Fahrig等(2007)对不同剂量分割方案的分析发现，用40 Gy，10次分割治疗的患者没有急性或晚期毒性，这表明增加分割可以减少并发症。Dana Farber/哈佛癌症中心通常将HSRT(~90%接受5 Gy × 5)用于大于3 cm的肿瘤，其中单次分割SRS可能遇到高V12Gy的病例，和/或靠近关键结构的肿瘤。他们报告了70例接受HSRT的患者的经验，并观察到只有4%的患者发生了放射性治疗改变(Rajakesari等， 2016)。
Kim等人(2011)在比较SRS和HSRT治疗完整转移瘤患者的结果时发现，后者在不影响所治疗转移瘤控制的情况下降低了毒性。尽管在HSRT队列中，WBRT的靶体积明显更大，比例更高(5.0 cc vs 2.2 cc)，但没有≥2级毒性。相比之下，在SRS队列中有2%的3级毒性和7%的4级毒性。同样，Fokas等人(2012)发现，与35 Gy(7份)的HSRT(6%)或40 Gy(10份)的HSRT(2%)相比，SRS治疗的患者发生1-3级毒性的几率更高(14%)。如前所述，尽管后者的靶标数目要大得多。Minniti等(2016)在接受SRS和HSRT治疗的脑转移瘤超过2厘米的患者的医院经验中，接受HSRT的患者放射坏死发生率为9%，而接受SRS的患者放射性坏死发生率为18%，即使在倾向性评分调整后，两者仍然存在显著差异。HSRT治疗切除后的脑转移瘤患者的毒性似乎也很低。
在Minniti等(2013)的研究中，9例患者记录了神经系统并发症，但只有5例患者经历了3-4级毒性。在本研究中，1年和2年放射性坏死的精算风险率分别为7%和16%，接受24Gy (V24Gy)的正常脑体积是与放射性坏死发展相关的最显著因素。V24Gy≧16.8 cm3患者的放射性坏死粗算风险发生率为16%，而V24Gy小于16.8 cm3的患者的放射性坏死粗算风险发生率为2%。没有其他因素与放射性坏死的发展相关。
Keller等(2017)的研究发现，在切除的脑转移瘤的治疗中，HSRT也有类似的毒性发生率。未见3+级急性或晚期副作用。此外，只有18.5%的瘤腔在HSRT治疗后发生放射性坏死，中位时间为15个月。在多因素分析中，脑转移瘤的幕下位置是放射性坏死发展的唯一预测因素。
Faruqi等人(2020)的研究分析了对完整和切除的脑转移瘤进行HSRT后任何影像学放射副反应(ARE)和症状性ARE发展的预测因素。在整个队列中，有53个ARE靶区，其中略多于一半的靶区出现症状。1年和2年ARE和症状性ARE的发生率分别为17%和21%，9%和12%。
对于接受HSRT治疗的完整脑转移瘤患者，1年的ARE率为12%。在接受HSRT治疗的完整转移瘤中，34例(26%)发生ARE，其中18例(53%)有ARE症状。对于接受HSRT治疗的完整脑转移瘤患者，单发转移瘤比接受同样治疗的多发转移瘤患者发生ARE的风险更高。此外，脑容积减去接受30 Gy的GTV (BMC30)被发现是症状性ARE发展的一个重要危险因素。更具体地说，在他们的患者队列中，BMC30 ≧10.5 cm3与小于10.5 cm3相比，OR为7.2时出现症状性ARE的可能性增加。研究人员还发现，BMC30值≧10.5 cm3的患者出现症状性ARE的靶标比例为61%，而BMC30值小于10.5 cm3的患者的只有13%。
对于脑转移瘤切除后接受HSRT治疗的患者，1年的ARE发展率为22%。在HSRT治疗的切除瘤腔中，有19例(16%)出现ARE，其中9例(47%)有症状。在接受HSRT治疗的切除瘤腔患者中，仅在放疗后1个月内接受靶向治疗或免疫治疗是发生任何ARE的重要危险因素。既往WBRT和既往SRS均被发现与症状性ARE相关。
Shi等人(2020)还发现，在接受SRS/HSRT治疗的切除脑转移患者的大型队列中，ARE和症状性ARE的发生率较低。78个瘤腔发生ARE，其中36个(46%)为1级，16个(21%)为2级，5个(6%)为3级，21个(27%)为4级。在该研究中，在多变量分析中，与ARE风险增加相关的唯一因素是使用α / β比值为2 (SFED2)的较高单次分割当量剂量。
在Murai等(2014)的前瞻性HSRT试验中，对脑转移瘤≥2.5 cm的患者进行了剂量递增研究，调查了3次分割和5次分割HSRT方案。脑转移瘤在2.5 - 4cm范围内的患者采用3次分割治疗，而脑转移瘤≥4cm的患者采用5次分割治疗。54例61个脑转移瘤(>2.5 cm)患者的剂量安全增加到27-30 Gy(3次分割)和31-35 Gy(5次分割)，未报告3级毒性。
HSRT的另一个潜在优势是可能提高OAR附近病变的治疗比例。最近，Milano等(2018)根据对在视神经附近和/或视交叉处接受SRS和HSRT的未接受过放疗（radiation-naïve）的患者的发表报告进行分析，发表了单次分割SRS和HSRT的推荐耐受剂量。34项研究描述了1578例接受垂体腺瘤、海绵窦脑膜瘤、颅咽管瘤和恶性颅底肿瘤治疗的患者的结果。该数据用于研究1997年及以后无放疗史的RION患者的正常组织并发症概率(NTCP)，使用光视觉器官的α/β比值为1.6。根据计算，对于接受HSRT的患者，视觉器官的最大受造剂量为20 Gy(3次分割)和25 Gy(5次分割)时，RION的风险小于1%。与SRS治疗的情况一样，Hiniker等(2016)的一项研究报告了20 Gy(3次分割)和25 Gy(5次分割)的剂量后，类似的低RION率(<1%)，该研究未包括在Milano等(2018)的分析中。
现有的回顾性数据表明，HSRT可以安全地递送，没有过量的急性和晚期毒性，并且可能比单次分割SRS治疗的毒性更小。重要的是，尽管对较大的肿瘤和/或接近敏感正常组织的肿瘤进行了治疗。
5.争议和未来方向
虽然越来越多的文献分析了HSRT的疗效和安全性，但未来的研究仍有很大的空间(见表4)。理想情况下，未来的研究将前瞻性地招募局限性脑转移瘤患者，并将其随机分组，分别接受HSRT和单次分割SRS或WBRT，终点为疾病控制、神经认知功能和神经毒性。最近，联盟合作小组启动了一项随机III期试验(NCT04114981)，比较单次分割SRS与HSRT在治疗0 - 3个未切除的脑转移灶(直径4厘米)和1个完全切除的脑转移灶(直径5厘米)患者中的应用，主要终点为手术瘤床无复发生存率。次要终点将调查一般表现状态、生活质量、总图生存率和神经毒性的差异。研究结果应告知从业人员，在手术瘤床控制和/或神经毒性方面，HSRT是否优于单次分割SRS。尽管治疗黑色素瘤、非小细胞肺癌和乳腺癌脑转移瘤患者的全身药物的颅内活性令人兴奋，但尚未确定全身治疗和SRS/HSRT的最佳顺序。测序可能取决于患者和疾病特征的组合，如存在的神经系统症状、肿瘤组织学、肿瘤遗传学、颅内转移瘤的总体积、先前的全身治疗和患者的候选靶向治疗。尽管先期全身治疗可以同时解决颅内和颅外疾病，使他们在颅内疾病进展前免受SRS/HRST神经毒性的影响，但其他人认为SRS/HSRT神经毒性的风险较低，治疗过程中早期SRS/HSRT可能会导致更好的结果。未来的研究是必要的，以确定如何最好地整合这些疗法，并确定哪些患者和疾病因素可能影响最佳的治疗顺序。在这些研究完成之前，应在多学科环境下讨论脑转移瘤患者，以确定最佳的治疗组合。
关于不同临床情况下的最佳剂量分配方案的数据很少，主要集中在疾病控制和正常组织毒性方面。首要原则规定，高剂量应能改善疾病控制。然而，需要对不同剂量分割计划的剂量-反应曲线有较细致的理解，以选择最佳计划。与此相关的是，需要类似的模型来预测正常组织损伤。
由于单次分割SRS已经做了很多工作，工作的重点应该是建立用HSRT治疗的病变的剂量-体积-位置关系。特别是，治疗脑干或靠近视神经和视交叉的病变需要前瞻性毒性数据。此外，有必要进一步研究大剂量辐射对组织损伤的机制。关于线性二次模型在SRS或HSRT设置中的效用存在很大的争议。对放射生物学原理的传统理解并不能解释使用这些技术时优异的临床结果。
放射生物学的标准原理表明，细胞死亡主要是通过双链断裂的DNA损伤发生的。细胞杀伤的替代机制已被提出，如血管损伤或辐射诱导免疫反应。在缺乏临床数据的情况下，可能需要临床前模型来进行机制研究，这将为未来的临床研究提供信息。
在激光间质热疗(LITT)后，HSRT也被用于先前用SRS治疗的潜在复发性脑转移瘤。LITT利用通过小型光纤导管传递的聚焦激光能量引起间质热疗并凝固周围组织，越来越多地用于治疗SRS治疗后复发性脑转移瘤患者。回顾性研究显示，治疗后的转移瘤控制率为60%-100% 。值得注意的是，一项多中心研究发现，所有LITT后肿瘤复发的病例都发生在病灶消融不到80%的患者中。本研究中的一部分患者接受了LITT后HSRT (5 Gy × 5次分割)照射治疗区。有趣的是，尽管一些患者的消融效率低于80%，但没有一个接受HSRT的患者表现出治疗后的转移瘤进展，这表明辅助HSRT治疗可能会增强LITT的疗效。在我们的机构，对于所有接受LITT治疗的SRS治疗后经活检证实复发性脑转移瘤的患者，建议采用HSRT (5 Gy × 5次分割)。
HSRT通常在LITT后2-3周进行。未来的研究应该集中在患者、肿瘤和LITT特征上，这些特征可以用来更好地确定那些可以从LITT后HSRT中受益的人。最后，有有意思的证据表明，用放射治疗肿瘤可能会释放肿瘤源性抗原，从而刺激免疫系统，可能改善局部和远处的疾病控制(Demaria等， 2015)。虽然用于单次分割SRS的高剂量可以有效地破坏血管以增强肿瘤杀伤，但这种现象可能会限制肿瘤源性抗原和/或免疫细胞相互作用的能力，从而抑制辐射的整体免疫调节作用(Park等， 2012)。有假设认为HSRT可能能够在不损害肿瘤抗原转运的情况下产生肿瘤抗原，这将导致更强大的免疫反应(Demaria等， 2012, 2015;Park 等， 2012)。如果与一种或多种免疫调节癌症疗法(如伊匹单抗ipilumimab, 派姆单抗pembrolizumab或纳武单抗nivolumab)联合使用，这种效应可能会进一步放大，尽管还不清楚辐射与这些免疫检查点抑制剂之间的相互作用，而这是目前临床研究的主题。
