《Journal of Neurooncology》杂志2022 年11月 14.日在线发表美国Drexel University College of Medicine的Sujay Rajkumar , Yun Liang , Rodney E Wegner 等撰写的《应用新辅助立体定向放射外科治疗需要手术切除的脑转移瘤:专题综述。Utilization of neoadjuvant stereotactic radiosurgery for the treatment of brain metastases requiring surgical resection: a topic review》（doi: 10.1007/s11060-022-04190-6. ）。
目的:
手术切除脑转移瘤(BMs)后，辅助立体定向放射外科(SRS)已成为术后瘤腔照射的标准医疗方法。然而，最近的研究表明，在目前的手术和放射外科治疗顺序下，软脑膜疾病(LMD)和放射性坏死(RN)的风险仍然很高。术前SRS ，或称新辅助SRS(nSRS)，已被提出作为一种替代治疗策略，不仅减少局部复发(LR)，而且减少LMD和RN。据认为，nSRS对肿瘤进行杀灭，允许在切除过程中存活的肿瘤细胞最少地溢出，为LMD创造更不利的条件。此外，nSRS在计划和治疗过程中分别允许更容易的轮廓和减少边缘照射，降低了症状性RN的风险。虽然nSRS已被用于治疗其他颅外肿瘤，但尚不明确其在脑转移瘤治疗中的作用。我们的目的是总结近期nSRS用于脑转移瘤的研究和这种治疗策略的基本原理。
脑转移瘤(Brain metastases, BM)是癌症患者的常见病，影响20-40%的癌症患者(每年约20万例)。神经外科手术切除脑转移瘤仍然是颅内疾病负荷有限、大肿瘤引起明显症状或有必要诊断的患者的重要治疗选择。然而，单纯手术，术后1-2年切除瘤腔内复发(局部复发(LR))的可能性可高达50%。
在最大限度的安全切除后，术后放射外科治疗已被证明可显著降低LR的风险并改善手术结果。在过去的十年中，辅助立体定向放射外科(SRS)越来越多地被应用于外科瘤床，而不是传统的辅助全脑放疗(WBRT)或SRS与WBRT联合治疗。2017年完成的一项随机III期试验表明，与单独观察相比，SRS具有更大的局部控制(LC)。另一项随机III期试验显示，与WBRT相比，SRS在保持相似生存率(OS)的同时，具有更好的认知保存能力。最近神经影像和治疗的进展改善了全身性疾病管理，从而改善了OS。随着患者的寿命持续延长，认知保护仍然很重要，目前的临床指南反映了这一点，推荐SRS而不是WBRT。
其他有关中枢神经系统(CNS)结局的风险，如软脑膜疾病(LMD)和放射性坏死(RN)，在目前的手术和SRS顺序中仍然很高。最近的一项荟萃分析显示，开颅手术(单独或术后放疗)后LMD的粗风险中位数为16.1%，文献报道，在辅助SRS治疗后，发生率高达28%，高达35%。LMD被认为是肿瘤切除过程中继发于肿瘤溢出，特别是在接受转移灶灶内减瘤术(即碎片切除术(piecemeal resections，PR)的患者中风险更大。LMD的诊断具有显著的不良后果，一项单中心研究报告确诊为结节性LMD后，神经系统死亡率为72%。据一项研究报告，脑转移瘤治疗后一年的RN率为24%，尽管只有10%出现神经系统症状，其余14%仍无症状。另一项研究报告，脑转移瘤患者的一年RN率为17.2%。
术前或新辅助SRS (nSRS)已成为一种值得关注的替代治疗策略。虽然nSRS已经是治疗其他疾病部位(肉瘤、直肠癌、食道癌和胰腺癌)的流行选择，但越来越多的证据评估了nSRS在BM治疗中的理论风险和收益，这是有利的。在这篇专题综述中，我们总结了近期nSRS用于脑转移瘤的研究以及这种治疗策略背后的基本原理。
方法:
我们使用系统综述和荟萃分析(PRISMA)首选报告项方法搜索了2018年至2022年发表在PubMed上关于nSRS治疗脑转移瘤的文章。我们总共总结了14项回顾性综述、病例系列、剂量/时机研究以及正在进行的II期和III期临床试验。
“nSRS”的指南
目前还不清楚nSRS的最佳时间，目前的文献没有结论性的建议。Kotecha等人分析了nSRS对脑转移瘤的生物学影响，发现肿瘤坏死发生在治疗后24小时左右，并持续数天。Steverink等的另一个小研究系列(10例患者)检查了接受SBRT治疗的脊柱转移瘤患者，观察到在治疗后6小时内，0.0%的活检标本显示坏死。相比之下，83%在SBRT后至少21小时收集的标本显示坏死。两项研究都支持肿瘤在一天后发生足够的坏死，这时可以进行手术。在nSRS文献中，等待组织病理坏死并没有被证明是有益的，在SRS的前24小时内进行手术可能是有效的，因为辐射的肿瘤细胞可能存在不可逆的DNA损伤，这在组织病理相关之前就发生了。未来的研究需要进一步验证这一点。
然而，等待时间超过48小时可能会增加急性或亚急性放射性致组织反应的风险，如纤维化或炎症。在之前提到的nSRS研究中，大多数患者在放射外科治疗后几天内就接受了手术。虽然目前的临床试验范围从SRS治疗后几天到4周不等，但临床医生使用nSRS的总体趋势似乎是避免延迟切除超过一周。
在这篇综述中提到的大多数研究中，单次分割、三次分割和五次分割nSRS患者的中位剂量分别为15 Gy、24 Gy和25 Gy，而Deguchi等人观察的五次分割30或35 Gy治疗的患者。在Patel等之前提到的比较研究中，nSRS患者接受的剂量为14.5 Gy，而手术后SRS治疗患者接受的剂量为18 Gy(均为单次分割)。虽然放射治疗肿瘤组(RTOG)缺乏或美国放射肿瘤学会(ASTRO)指南，nSRS的剂量已确定减少趋势;SRS术后等剂量线为80%左右的实验标准。然而，最近的一项I期剂量递增试验报告，对BMs>2 cm的nSRS，剂量递增的毒性率较低，LC很大，LMD的风险较低。Kotecha等人在他们的研究中也没有发现放射性毒性事件与使用标准时间表(18 Gy为1次分割)之间的关系。
讨论：
本综述中确定的研究支持nSRS可能与术后放射外科治疗一样安全有效，因为相似的LC和OS率。此外，由于个体肿瘤的特点，nSRS甚至可能比目前的LMD高风险患者的治疗标准更值得推荐。虽然一些研究描述了与术后SRS相比，RN的发生率较低，但没有作者明确声称RN发生下降。最后，nSRS的剂量和分割仍未得到指南的定义，应继续根据肿瘤特征和对患者预后的风险/收益进行临床决定。在使用nSRS时调整剂量的决定将由当前和未来的临床试验指导。
由于刚才提到的研究的回顾性性质，有有限的对照和固有的偏见。其他限制包括可变的样本量和多中心数据集。已经设计了几个控制患者特征和nSRS治疗因素的II期试验(表2)，目前正在招募，以评估nSRS与不良结果相关的疗效。未来的回顾性队列研究也应该设计有足够的力量来明确比较nSRS和术后SRS的结果。一些比较新辅助和辅助SRS的III期临床试验(表3)也已经设计完成，目前正在招募患者。
假设的优势
最近的评论和研究也表明，与术后SRS相比，肿瘤部位的nSRS治疗可能改善LC，同时降低毒性率和LMD。本节强调当前文献中提到的一些假设优势。
LMD，肿瘤细胞扩散到软脑膜或脑脊液(CSF)(表现为经典或结节状)，是一种临床显著的不良事件，因为其导致中枢神经系统死亡的可能性很高。在最近的荟萃分析中，除了某些疾病特征，如肿瘤大小和位置，神经外科切除本身已被确定是LMD的致病因素。一项研究发现，在预测LMD时，切除术的风险比为3.70 (p=0.02)。特别是在次全切除术(STR)、PR、后颅窝切除和/或脑室侵袭的患者中，术中播散进入脑脊液导致LMD的风险显著增加。尽管整块切除术已被证明可显著减少术后LMD的发生，但对于大肿瘤或位于脑内或深部区域的肿瘤，整块切除术并不总是可行的。放射外科治疗可以帮助降低手术后LMD的风险;然而，局部辐射在这方面的表现明显不如WBRT。通过对肿瘤进行消毒，nSRS可以减少存活的恶性细胞溢出到蛛网膜下腔。手术中限制存活肿瘤细胞的播散可以提高LC率，降低LMD的下游风险。此外，由于细胞损伤，切除瘤腔可能是缺氧的，因此理论上比术前肿瘤细胞对辐射更不敏感。将nSRS作用于对辐射更敏感的细胞可能允许较少的分割和较低的剂量。
RN是高剂量辐射(用于SRS)的一种并发症，它会导致受辐射脑组织的永久死亡。除了剂量外，一些研究也发现RN与较大的靶体积显著相关。在手术、SRS计划和SRS给药之间的间隔时间内，切除瘤腔的重塑往往不可预测，这使得获得准确的临床靶体积(CTV)具有挑战性，并在临床实践中留下了很大的可变性。目前公认的临床靶体积轮廓勾画指南包括整个手术通道的勾画(无论肿瘤位置)，沿覆盖在骨片（bone flap）上的硬脑膜,CTV 扩展5-10毫米，当术前有静脉窦接触时，在相邻的静脉窦内增加5毫米的边缘。如此大量的照射使实质组织容易受到辐射毒性的伤害。术后大分割SRS (HSRT)的使用似乎是最近用于降低大手术瘤腔的RN率的一种策略。nSRS可能会降低RN相关的发病率，因为靶体积在扫描中很容易解释，因此，等高线不需要太多解释，使较少的组织受到照射。此外，在手术过程中，任何受辐射的健康组织边缘通常都被移除，导致损伤组织较少，催化RN所需的细胞因子浓度较低。图2显示了接受nSRS治疗的患者的治疗计划靶体积轮廓，图3在术后瘤腔上方覆盖了模拟的计划靶体积轮廓(增加了1毫米的边缘扩展);这些数字说明了nSRS在计划和治疗方面的优势。
图2左侧颞叶术前靶区(红色)与伽玛刀实际治疗方案(黄色;27Gy处方剂量，3次分割)，基于T1 MRI增强后冠状位a、水平位b和矢状位c视图。该患者在手术切除前接受新辅助SRS治疗。
图3左颞术后瘤腔(蓝色)，增加1mm边缘扩展(粉色)和模拟伽玛刀平面图(黄色;27Gy处方剂量，3个分量)，基于T1 MRI造影后冠状位a、水平位b和矢状位c视图。该患者在手术切除前接受新辅助SRS治疗，与图2中的患者相同。
结论
在这篇综述中，我们描述了目前的研究结果，并确定了前瞻性的临床试验，目的是了解nSRS的疗效高于当前的治疗标准。本文还讨论了nSRS(生物学和临床)的理论优势和局限性，以指导未来的临床研究。
新辅助SRS是一种新兴的放射外科技术，可以降低LMD的术后发病率，同时可能降低RN的发病率。前瞻性研究目前正在招募患者，以进一步确定nSRS的作用。
尽管nSRS有良好的前景，但可能仍然存在某些流程障碍，因此，潜在地限制了该技术的推广到所有需要手术治疗大的脑转移瘤和/或有症状的脑转移瘤患者。
