《Frontiers Immunology》杂志 2023年10月17日在线发表西班牙Hospital Clinic Barcelona的Gabriela Antelo , Silvia Comas , Francesc Casas , 等撰写的综述《局灶性放射治疗与免疫治疗联合治疗脑转移瘤的临床疗效及时机。Clinical outcomes and timing on the combination of focal radiation therapy and immunotherapy for the treatment of brain metastases》（doi: 10.3389/fimmu.2023.1236398.)。
简介:
放射治疗是脑转移瘤的标准治疗方法之一。在过去的几年里，免疫疗法作为实体瘤的常规治疗方法的引入迫使研究人员审查和评估它如何与辐射相互作用。放射治疗和免疫治疗具有协同作用，可激活宿主免疫系统，增强治疗反应。目前正在研究对脑转移瘤的综合影响。
方法:
回顾在Pubmed上发表的有关放射与免疫联合治疗脑转移瘤的毒性、生存期、治疗特点和治疗时机的数据。
结果:
大多数回顾性综述报告了BM患者联合放射免疫治疗后颅内无进展生存期(iPFS)的改善。两项系统综述和荟萃分析以及一项II期前瞻性试验也报告了iPFS的益处，但没有增加毒性。在已发表的文献中，对同步联合的定义是不同的，一个月甚至更短的间隔与较好的临床结果相关。同步放射免疫治疗的毒性，特别是症状性放射性坏死，也被直接分析并报道为低毒性，与单纯立体定向放射外科继发的毒性率相似。
结论:
放疗联合免疫治疗对脑转移瘤的治疗具有协同作用。同步联合放射免疫治疗是一种可行的治疗策略，似乎可以改善临床结果，特别是在<30天内给予iPFS。需要更大的前瞻性和随机研究来建立可靠的结果、最佳给药策略和毒性概况。
引言
脑转移瘤(BM)是最常见的脑肿瘤，在患者中具有很高的发病率和死亡率。据估计，大约20-40%的肿瘤患者会在疾病的某个阶段发生脑转移。最常见的起源是小细胞肺癌和非小细胞肺癌(NSCLC)、乳腺癌和黑色素瘤。在过去的十年中，全身治疗的多项进展、更敏感的放射成像的可用性以及放射治疗的显著技术进步，提高了肿瘤患者的生存率，因此，脑转移瘤的发生率也有所增加。
从历史上看，手术和放疗(RT)一直是脑转移瘤的主要治疗方法，而全身治疗由于其穿越脑血屏障(BBB)的能力有限而被搁置。因为它们可以改善穿越血脑屏障的能力。免疫检查点抑制剂(ICIs)已成为一种有前途的选择。然而，与颅外疾病相比，其对颅内转移的影响较低。因此，局部治疗仍然是脑转移瘤治疗方法的基石。
ICI联合局灶立体定向放疗技术已经改善了不同颅外原发性肿瘤患者的预后，最近，研究人员已经努力确定其对原发性和继发性脑恶性肿瘤的疗效。
在书目在线数据库Pubmed上对文献进行了系统的综述。单独或联合使用的关键词是:“免疫治疗”、“立体定向放疗”、“放射外科”、“分步立体定向放疗”、“联合”、“同步”、“脑转移瘤”[“immunotherapy”, “stereotactic radiotherapy”, “radiosurgery”, “fractionated stereotactic radiotherapy”, “combination”, “concurrent”, “brain metastases”.]。
辐射的生物学效应及其与免疫检查点抑制剂的结合
临床前和临床证据表明，RT通过三种同步发生的不同机制来执行其肿瘤杀伤作用。众所周知，辐射通过DNA链损伤导致细胞周期阻滞而诱导细胞毒性肿瘤细胞死亡，现在我们意识到与肿瘤微环境和宿主免疫系统相互作用产生的独立旁观者效应。当高电离辐射剂量通过高精度技术传递时，这种效应似乎更强。辐射对颅外恶性肿瘤的免疫效应已经得到了很好的证实。
辐射引起免疫原性细胞死亡，随后释放与应激和细胞损伤相关的肿瘤相关抗原。这些抗原的释放激活树突状细胞(DC)的抗原识别，树突状细胞(DC)将迁移到淋巴结，导致随后的肿瘤特异性T细胞活化和增殖。此外，RT导致免疫细胞向肿瘤微环境募集，增强DC的交叉启动。
相反，RT对免疫系统具有潜在的抑制作用，包括上调程序性细胞死亡配体(PD-L1)等机制。这种效应是考虑添加ICI以寻求协同作用的好机会。
在大脑的情况下，辐射与大脑之间的细胞和分子相互作用仍然部分未知。由于一系列独特的结构和功能特征以及免疫反应受到严格调节，BM的炎症性肿瘤微环境与颅外转移不同。我们必须考虑血脑屏障，它在正常情况下构成一个有效的遏制系统，防止免疫细胞自由渗透到大脑中。由于成人大脑神经元中MHC-1分子的组成性缺失和有限数量的抗原呈递细胞的存在，抗原在大脑中的呈递受到挑战。据报道，小胶质细胞是参与先天免疫反应的主要成分，与DC和巨噬细胞有许多相似之处，能够递呈抗原。小胶质细胞存在的受体也能够感知来自环境的危险信号。常规DC也存在于大脑的特定区域。
在正常情况下，神经元会产生抑制小胶质细胞的因子。辐射通过刺激促炎细胞因子的分泌和神经元表面应激信号的表达导致小胶质细胞活化。此外，辐射破坏血脑屏障，导致通透性增加，特别是在提供高剂量的局部辐射时。激活的小胶质细胞会分泌CCL2, CCL2是表达CCR2的外周巨噬细胞的化学引诱剂，由于获得性增加的渗透性，巨噬细胞会穿透血脑屏障。所有这些信号激活驻留在脑内的DC, DC将通过脑脊液(CSF)的淋巴引流系统迁移到局部淋巴神经节，在那里它们将相互作用并激活T细胞，T细胞随后将穿透血脑屏障。
肿瘤细胞被赋予了允许它们逃避宿主免疫系统的机制，包括检查点分子。程序性细胞死亡蛋白1 (PD-1)及其配体(PD-L1)以及T淋巴细胞相关蛋白4 (CTLA-4)是目前评价和批准最多的ICI。小胶质细胞和巨噬细胞也表达PD-L1等免疫抑制因子。抗PD1的Nivolumab和抗CTLA -4的伊匹单抗（ipilimumab）已显示出通过结合外周活化的T细胞穿过血脑屏障而穿透CSF的潜力。
综上所述，RT可增强新抗原释放，促进炎症信号，改善交叉抗原呈递，增加T细胞肿瘤浸润，产生特异性T细胞反应。此外，特别是在提供高局灶辐射剂量时，对大脑的辐射破坏血脑屏障，导致通透性增加。RT与ICI联合应用具有协同激活宿主免疫系统的作用，有可能颠覆免疫逃避，增强治疗反应。
放射免疫疗法治疗脑转移瘤的临床疗效
近十年来，免疫治疗对一些颅外病变的积极作用，引起了人们对其颅内病变疗效研究的极大兴趣，特别是对BM联合高剂量局灶性放疗的疗效研究。有关放射免疫治疗BM的文献主要基于回顾性综述和荟萃分析，主要包括黑色素瘤和NSCLC患者。
一项对19项评估联合疗效的研究的荟萃分析报告，与单独放疗或顺序放疗+ ICI相比，同步治疗的全身疗效更好。总生存期(OS)和颅内无进展生存期(iPFS)倾向于随着联合治疗而改善，但仅在NSCLC患者中发现OS有统计学显著差异，也有利于同步治疗。另一项对8项回顾性研究的荟萃分析报告称，与没有接受同步治疗的黑色素瘤BM患者相比，接受同步立体定向放射手术(SRS) + ICIs治疗的可获得显着的12个月OS获益(优势比(OR) = 1.74;p = 0.011)，可比较的12个月局部无进展生存期(LPFS) (OR = 2.09;p = 0.154)和iPFS (OR = 0.88;P = 0.839)(27)。Lehrer等的荟萃分析也支持ICI+SRS (<30天)联合治疗是在一年内改善OS、局部和区域脑控制的最佳选择。
Porte等分析了51例患者的84个非小细胞肺癌脑转移瘤。1年iPFS没有达到统计学意义，但与ICI之前或之后的SRT相比，同步(一个月内)给予两种治疗有更优的趋势(分别为49.6% vs 24.1%和34.2%，p=0.09)。两组间局部控制和OS均无差异。Le等人报道了144例非小细胞肺癌和黑色素瘤BM患者在使用ICI后30天内接受SRS治疗改善iPFS。Koening的发表证实，与非同步治疗相比，同步治疗(<4周)的1年OS改善(分别为48.6%对25.4%，p= 0.044)。1年后颅外失效也支持同步治疗(69.7% vs. 80.8%， p= 0.007)(30)。
一些小组研究了SRS+ICI联合治疗的脑容积反应。Qian等回顾性综述了33例在ICI给药后4周内接受SRS治疗的黑色素瘤BM(范围12-24 Gy)。与同一综述的非同步治疗患者相比，同步联合治疗在1.5个月时(-63.1% vs -43.2%， p<0.0001)、3个月时(-83.0% vs -52.8%， p<0.0001)和6个月时(-94.9% vs -66.2%， p<0.0001)的病灶体积中位数减少幅度较大。
最近，一项II期试验分析了SRS联合纳武单抗（Nivolumab）治疗NSCLC和肾细胞癌BM的疗效和安全性。23例患者，平均每例患者3个BM(1-9)，在纳武单抗首次给药后14天内接受SRS治疗。一年的iPFS和OS分别为45.2% (95% CI 29.3-69.6%)和61.3% (95% CI 451 - 83.3%)，与单独使用SRS治疗的历史对照相比，iPFS有所改善，SRS报告的为16-27%。即使包括3个BM患者，该组合显示的1年颅内控制率与Brown在1-3个 BM患者中添加WBRT的报告相当。与纳武单抗单药治疗相比，颅内PFS也有所改善，据报道6个月iPFS为23.8% (95% CI, 11.1%至39.2%)，而派姆单抗单药治疗的1年iPFS为33% (95% CI 19-56%)。
表1总结了最近发表的证据。
表1最近发表的证据摘要。
放疗联合免疫检查点抑制剂的时机选择
目前尚不清楚如何选择最佳策略来联合RT和ICI，以达到最高的协同效应，同时最大限度地减少两种治疗的毒性。单独放疗产生延迟效应，最终改变肿瘤微环境，改变血脑屏障的通透性，促进全身治疗进入中枢神经系统。这种辐射的时间依赖性效应导致了一种假设，即不同的临床结果和毒性可能取决于放射和免疫治疗的时间。生理学上的知识表明，一种时间依赖性的相互作用已在已发表的文献中得到证实。关于SRT和ICI之间的时间间隔，文献中对同步策略的定义是很不一致的。最常用于定义同步性的时期是1个月或30天。
Le等人。根据SRS和ICI给药之间的时间间隔，根据文献中的各种定义将患者分为3组:在ICI后30天内接受SRS治疗的患者，在ICI后31-60天内接受SRS治疗的患者和在ICI后60-90天内接受SRS治疗的患者。在多变量分析中，缩短的时间(从SRS到ICI的30天)与对远端脑衰竭的控制改善有关，因此选择少于30天的时间来进行完整的分析和讨论(37)。
Kotecha等人将在ICI的1个半衰期内给予SRS定义为“即时组”，将在ICI的5个半衰期内给予SRS定义为“同步组”。完全缓解率(50% vs 32%， p=0.042)和12个月持续缓解率(94% vs 71%， p= 0.001)在“立即”策略下得到改善。当将任何这些并行组与顺序治疗进行比较时，并行策略在12个月时显示出更好的反应(86%对65%)(38)。
Chen等人定义了一个更窄的同步期，包括在ICI内给予2周的SRS。非小细胞肺癌(NSCLC)、肾癌和黑素瘤(melanoma BM)也被纳入研究。多变量分析报告，与非并行治疗相比，并行治疗的OS更好(39)。
免疫检查点抑制剂联合放射治疗脑转移瘤的毒性
肿瘤学家指出联合放疗和免疫疗法治疗脑转移瘤的一个相关考虑是潜在的毒性风险。毒性评价应考虑免疫治疗相关的不良反应、与辐射相关的不良反应以及两种治疗相互作用产生的潜在不良反应。根据提供不同治疗的时间分析毒性概况也很重要。
Koenig等将放射性坏死(RN)定义为症状存在或不存在时的与治疗相关的影像学改变。在97例患者中，32%的切除瘤腔和4%的完整病灶发生RN (P<0.001)。4周内同步与一年内较高的RN率相关(6.4% vs. 2.0%;P = 0.005)(30)。然而，该RN率与之前公布的单独SRS的RN率相当。
无论大多数已发表的文献是否包括疑似RN的非症状性影像学改变，Weingarten等认为，在接受放射免疫治疗的患者中，症状性RN的出现尤其具有临床相关性。皮质类固醇是症状性RN最常用的治疗方法，但可能干扰ICI的作用机制，降低免疫刺激作用，导致治疗效果降低。Weingarten等认为，当患者在临床症状之外还表现出特征性的RN影像学表现，并在接受皮质类固醇、贝伐单抗或手术切除(病理证实为RN)后症状有所改善，且未观察到病变进展时，即为症状性RN。本组回顾性分析了57例患者共387个放疗过的脑转移瘤。他们报告有症状的RN率为7%。联合两种治疗时，每个病灶出现症状性RN的比率为1.6%，发展为RN的中位时间为150天。
在Cabanie等人的研究中，唯一显著的预测因素是肿瘤体积(OR = 0.94, 95% CI = 0.87-1.00, P = 0.032)。该组在脑SRT前后一个月内对103例BM进行抗PD1或抗PDL1和/或抗CTLA4治疗。神经系统≥3级毒性的报告率为5.1%(颅内高压)，RN为9.7%(其中20%为有症状的病例)。
在Wong的II期研究中，SRS联合纳武单抗（Nivolumab）被认为是安全的。在23例患者中，他们观察到2例3级疲劳，2例患者需要开始或增加地塞米松剂量来控制头痛和局部脑水肿。据报道，发展为RN的95% CI为0-13%，从基线到联合治疗后3个月和6个月，没有发现显著的神经认知缺陷差异。
迄今为止，我们还没有明确定义的RT-ICI联合治疗BM的毒性概况，也没有建立临床一致的预测因素。已发表的文献表明，它们的组合是安全的，尽管与单药治疗中RT获得的发生率明显相似，但RN的风险是报道最多的不良反应。需要进一步的调查和III期试验获得证据。
由于缺乏对患者进行的标准化神经认知和生活质量测试的信息，迄今为止，文献对立体定向局灶照射与免疫治疗相结合的神经认知效果评价不高。为了解决这个问题，有必要对所有参与者进行标准化的神经认知评估的随机研究结果。
表2总结了文献中描述的毒性。
表2已发表的毒性总结。
结论
单独或联合手术的立体定向放射外科(SRS)或局灶大分割放疗(FHFRT)是治疗脑转移瘤的标准选择。对于超过4个病变的患者，即使存在神经认知能力下降的风险，全脑放疗(WBRT)仍被认为是标准治疗方法。与经典WBRT相比，目前SRT用于治疗有少数脑转移瘤患者的适应证导致局部PFS略低，但对OS没有影响。治疗方式的推荐主要基于疾病预后以及脑转移瘤的数目、大小和位置。免疫检查点抑制剂(ICIs)由于其跨越脑血屏障(BBB)的能力而成为一种有希望的选择，并已成为多发性转移性癌症的标准治疗方法。与STR合用可产生协同效应，有利于肿瘤控制，降低局部复发风险。
由于大多数研究的回顾性性质，对当前发表的文献的解释存在一定的局限性。根据文献，与序贯治疗或单独使用SRT相比，SRT和ICI的同步联合治疗似乎可以获得更好的iPFS，一些研究报告了对OS的益处。目前的证据支持这种组合，尽管由于缺乏大型前瞻性随机III期试验，我们仍然缺乏高水平的证据。
已发表的证据表明，当两次治疗之间的间隔时间低于30天时，临床效果更好。然而，在不同的研究中，关于定义同步性的时间周期的多样性强调了在临床实践和研究中需要标准化的定义和标准来指导同步放疗和ICI递送。
尽管据报道，联合放疗和ICI治疗BM是安全且耐受性良好的，但其来源的证据非常少，到目前为止，我们还没有可靠和完善的安全性概况。引起最大兴趣的不良反应之一是症状性RN的发展，特别是由于它可能带来的治疗管理方面的影响，这可能会对免疫治疗的疗效产生潜在的负面影响。在任何情况下，我们都必须考虑到由于在脑水平上ICI的渗透增加而引起的不良事件的可能性。
我们正处于BM患者医疗标准(SoC)改变的关口。迄今为止，研究表明局灶放射治疗与免疫治疗相结合是一种安全有效的治疗策略。我们的患者将受益于两种SoC治疗，而不需要放弃或丧失局灶放射或免疫治疗的优势。
然而，需要更有力的证据和进一步的研究，对更多的患者进行前瞻性试验，以真正证实我们今天只能提出的建议。
