《The Canadian Journal of Neurological Science 》2019年10月14日在线发表美国University of Pittsburgh的Cohen-Inbar O撰写的综述《神经系统血管外皮细胞瘤。Nervous System Hemangiopericytoma.》（doi: 10.1017/cjn.2019.311.）。
对中枢神经系统(CNS)血管外皮细胞瘤(HPCs)患者的管理是一个部分得到解决的难题。这些是罕见的局部进袭性(aggressive)病变，有局部复发、神经系统内远处转移(DNM)和神经系统以外的转移(ENM)的可能性。手术切除，如果可以实行，仍然是初始的治疗选择，课提供组织学诊断和立即缓解与肿瘤相关的肿块占位效应。与单纯接受活检的患者相比，单纯手术或手术加外照射放疗(EBRT)患者的总体生存率(OS)和无进展生存率均有提高(p = 0.01和p = 0.02)。然而，在许多情况下，患者和与肿瘤相关的参数排除了完全的手术切除。外照射放疗(EBRT)或立体定向放射外科(SRS)治疗在实现局部肿瘤控制方面发挥了重要作用，但未显示对血管外皮细胞瘤(HPCs)患者的总体生存率(OS)有影响。立体定向放射外科(SRS)/外照射放疗(EBRT)的获益显然仅限于改善局部肿瘤体积控制和神经功能，而没有神经系统内远处转移(DNM)或神经系统以外的转移(ENM)的发生。立体定向放射外科(SRS)提供了合意的局部肿瘤体积控制率，以及治疗安全性和便于患者接受的设备和治疗程序。单立体定向放射外科(SRS)对于最大直径< 2cm (10 cm3体积)的病变是最有效的，处方剂量为>15 Gy。全身性的血管外皮细胞瘤(HPCs)疾病可以通过各种化疗、免疫治疗和抗血管生成药物来治疗，但效果有限。我们对中枢神经系统血管外皮细胞瘤（CNS HPCs）进行了简短的讨论，重点讨论关于显微外科切除术、EBRT（外照射治疗）、SRS（立体定向放射外科治疗）、化疗和免疫治疗在先期(upfront)、部分采用混搭的（ hybrid）手术治疗的作用或用于治疗复发性血管外皮细胞瘤（HPCs）的作用的现有证据。
引言
血管外皮细胞瘤（HPC）是一种罕见、具有进袭性的且高度血管化的间质细胞的（mesenchymal）肿瘤。血管外皮细胞瘤（HPC）的许多特征类似于脑膜瘤，这解释了为什么最初Cushing 和 Eisenhardt将其归类为血管增生型脑膜瘤(angioblastic meningiomas)。血管外皮细胞瘤（HPC）是由纤维组织细胞前体细胞(fibro-histiocytic precursor cells)，Zimmerman周细胞(the pericytes of Zimmerman)衍生而来的。这些是未成熟的梭形细胞，具有附着于毛细血管壁的收缩特性(contractile properties)。Zimmerman细胞是至关重要的毛细血管的物理性支撑，从而帮助管腔大小变化以应对不同的生理上的挑战。血管外皮细胞瘤（HPC）是一种全身性肿瘤，常累及皮肤和肌肉骨骼系统。在HPC中累及颅内是罕见的，颅内病变大约占0.4%，脑膜病变约占2.4%。第一个关于颅内HPC的报告可以追溯到1954年，作者是Begg和Garret，但确实是直到1993年，世界卫生组织（WHO）基于临床、免疫组织化学、超微结构和遗传特征，才将其列为一种独特的病理实体。2016年，WHO将孤立性纤维瘤(the Solitary Fibrous Tumors，SFTs) - 血管外皮细胞瘤（HPC）实体作为单一谱系(spectum)用单独的分级系统进行分类。这是基于独特的遗传事件发生在这些病变中，即NAB2和STAT6基因的融合。此外，增殖性的组织学参数(MIB-1指数)和恶性的典型特征(细胞异型性、坏死、有丝分裂计数等)是已知的SFT-HPC的不良预后因素。HPCs有轻度的男性占优势，平均年龄38-42岁。大多数颅内HPC是幕上的(62%)。
HPC因其“进袭性（aggressive）”的生物学特性而声名狼藉（notorious），即使在达到大体全切除后也会出现很高的复发率(有些报道的手术切除率达91%)、以及颅内远处及神经系统轴的转移瘤(DNM)和神经系统外的转移瘤(ENM)。15年内，发生神经系统外的转移瘤(ENM)的累积风险高达70%。神经系统内远处转移(DNM)和神经系统外的转移瘤(ENM)的发生率均随时间增加而增加，是负面的预后因素。
对HPC的治疗是多学科性的和具有挑战性的。当可行时，显微手术切除,仍可作为大型HPC的首选处理方法。显微外科切除提供了对颅内HPC，提供了包括立即缓解与肿块占位效应相关的临床表现，以及提供组织诊断和表征的几方面的获益。然而，HPCs的茂盛的(florish)“鹿角状（staghorn）”血管性质和频繁累及邻近的脑膜硬脑膜静脉窦和颅骨骨性成分（involvement of adjacent meningeal dural venous sinuses and cranial osseous components）可导致手术大体全切除（GTR） 难以应付（formidable），有时成为不切实际的目标（at times unrealistic goal）。大多数长期随访报告注意到，大多数的HPC患者需要多学科、学说交叉（doctrine crossing）、不同的作为“补救性( salvage）”或“补充性(complimentary)”治疗方法的方式，以防止HPC疾病的复发或进展。我们将对中枢神经系统血管外皮细胞瘤（HPC）进行简短的两部分讨论，回顾当前的治疗模式（treatment paradigms）。在第一部分中，我们将重点讨论对颅内血管外皮细胞瘤（intra-cranial HPC）的挑战。
影像特点
颅内血管外皮细胞瘤
即使在“常规”辛普森I级大体全切除术（GTR）后，由于严重出血和局部复发的风险较高，颅内血管外皮细胞瘤（HPC）与脑膜瘤的影像学鉴别对术前的管理规划和手术入路的选择十分关键。在影像学上与脑膜瘤相似的之极度的（profound）和表现突出的(distinguishing)血管外皮细胞瘤(HPC)具有挑战性。颅内血管外皮细胞瘤（HPC）的典型特征是分叶状的边缘，与流空信号相关的频繁的内部蜿蜒的血流（frequent internal serpentine flow relatedsignal voids ）且缺乏钙化（absent calcifications）。这与典型的边缘光滑、无血流流空（no flow voids）和钙化丰富(20-25%)的脑膜瘤不同。血管外皮细胞瘤（HPC）的典型特征是缺乏瘤周水肿（paucity of peritumoral edema），有唯一独特的血管构筑模式（unique distinct angio-architectural pattern）。这种模式涉及来自颅内和颅外血管的双重血液供应。不同于脑膜瘤，HPC的主要血液供应来源是颈内动脉(ICA)或椎动脉(VA)分支（而不是脑膜瘤中表现为在数字减影血管造影(DSA)上肿瘤内从主要的供血动脉发出的许多螺旋状的（corkscrew）血管的颈外动脉[ECA]）。与脑膜瘤中典型的放射状的（sunburst）颈外动脉（ ECA）相关的DSA模式相比，HPC的DSA的特征会带来一个持久的对比增强模式。
颅内HPC的MRI表现可能与脑膜瘤相似。独特的HPC的相关特征包括狭窄的附着基底，不规则/多分叶状（multilobulted）交叉(cross-leaf)生长，瘤内无钙化，无相关骨性的骨质增生(the absence of related osseous hyperostosis)、骨质侵蚀（bone erosion）、钆剂对比增强不均匀（heterogenous gadolinium contrast enhancement）。在T1和t2加权MRI序列上，头颅HPC通常与灰质呈等信号。当注意到有混杂信号时，表明与III级(间变性)进袭性血管外皮细胞瘤（HPC）类型有关。30%的II级患者可见“硬膜尾征(dual tail)”。III级间变性HPC变异表现为坏死、囊性改变和广泛的瘤周水肿。III级HPC的弥散加权成像的表观弥散系数(ADC)值高于II级HPC、脑膜瘤，或周围正常大脑。利用ADCmin和ADC5作为潜在的参数进行ADC图的全-肿瘤直方图分析（Whole-tumor histogramanalysis of ADC maps）可能是鉴别诊断的有用工具。
图1血管外皮细胞瘤示例患者。A，2002年4月s/p 1级手术切除后，右侧天幕血管外皮细胞瘤，在立体定向放射外科手术(SRS)治疗当天的轴位T1WI与钆剂摄取。B，2005年12月，同一病变再次SRS治疗当天的轴位T1WI伴钆剂摄取。C,由于进展，同一病变2009年6月栓塞和第二次手术切除前达到 CT-A血管造影。D.随访影像，2011年2月第二次手术切除20个月后，T1WI-FLARE显示最终的局部控制。
脊柱血管外皮细胞瘤
脊柱血管外皮细胞瘤（HPCs）可分为硬膜内(ID)和硬膜外(ED)病变。相应的，可被分为髓内(IM)和髓外(EM)的病变。硬膜外的血管外皮细胞瘤(ED HPC）可进一步将硬膜外(ED)型HPC分为基于硬脊膜型(dural-based)和原发性骨性型（primary osseous）。这些区别，可能在脊柱的HPC中多于颅内的HPC，对达到大体全切除、神经系统的并发症发病风险、复发等的前景有引人瞩目的显著的影响。脊柱HPC 的放射影像学特征包括一个多叶状或“哑铃状”肿块，扩展和侵蚀邻近的椎体皮质骨。这些病变在T1WI上呈典型的低信号，在 T2WI上呈中度高信号，具有均匀的钆剂强化模式，有时伴有血管内空洞(类似于颅内血管外皮细胞瘤)。先进的动态MRI成像技术，如弥散加权成像(DWI)和弥散张量成像(DTI)已被用于脊柱病变的评估。DTI和纤维束成像分析可使术前诊断更准确。在规划手术干预,与病人探讨潜在的风险和接受术后并发症发病率时，可更好地了解与提供的(硬膜内-髓内[ID-IM]和硬膜内-髓外[ID-EM]血管外皮细胞瘤[HPC])病变相关的病人脑白质显微解剖学和神经束的改变，要比常规磁共振成像研究中了解得更多。
如今对硬膜内-髓内[ID-IM]和硬膜内-髓外[ID-EM]血管外皮细胞瘤[HPC],计算机断层扫描(CT)和脊髓造影术（Myelography）是不太常用的模式，但仍可能用于评估骨性部分和(硬膜外血管外皮细胞瘤[ED HPC]或跨两个部分的血管外皮细胞瘤)需要在切除脊柱的基础上稳定时。在评估高度恶性硬膜内-髓内[ID-IM]病变时，脊柱PET/CT使用氟脱氧葡萄糖（fludeoxyglucose）或11(C)-蛋氨酸已显示出疗效和潜在的作用。5-氨基乙酰丙酸(5-ALA)诱导的原卟啉IX (PpIX)荧光反应（fluorescence）是近年来的研究热点，在显微外科手术切除过程中发现潜在的脊柱-血管外皮细胞瘤（HPC）肿瘤残留显示相关的和有帮助的。
多模式管理
颅内血管外皮细胞瘤（intra-cranial HPC），作为一个罕见的实体,其诊治管理,未在美国国家综合癌症网络临床实践指南（National Comprehensive Cancer Network Clinical Practice Guidelines）中被提及。因此缺乏临床的标准指南，治疗计划通常是基于单个中心的回顾性小的研究系列,多中心小的队列以监测、流行病学与最终结果(SEER)分析。包括大体全切除术（GTR）(如可行)和外放射治疗(EBRT)的多模式治疗被认为是标准性治疗，发现从诊断之日起平均生存期为84个月，不包括神经系统的和全身性并发症发生率。据报道，大体全切除术（GTR）和外放射治疗（EBRT）后的复发率很高，达到30%。关于脊柱血管外皮细胞瘤（HPC）的文献主要由病例报告或短的病例研究系列构成，迄今为止(所有单位)共发表报道约112例原发性脊柱HPC。综合文献综述如表1所示。此外，手术的神经系统并发症发生率的显著的高发病率，再加上高复发率和进展率，最佳治疗管理仍是一个相关的待解决的问题。
脊柱HPC的临床表现是非特异性，主要取决于病变位置、病变大小、累及的主要部位(硬膜内ID与硬膜外ED)、脊髓和神经根受压或受累的程度，且各种HPC组织学分级间临床表现无差异。神经系统功能障碍和无力在硬膜外（ED）HPC患者中是常见的，这是由于硬膜外分隔空间逐渐缩小所致，类似于其他脊髓硬膜外病变类型。相反，由于原发性骨性HPCs病变扩展到脊柱旁沟槽区域(gutter region)和皮质骨，典型表现为疼痛和肿块占位效应。
制定一个最佳的混搭(hybrid)治疗方法来治疗复发和进展是另一个未解决的难题。辅助和新辅助化疗，免疫治疗或血管内栓塞的疗效有限。我们将简短讨论与颅内HPC作对抗的每种治疗方式。
显微外科手术切除
颅内血管外皮细胞瘤
显微外科手术切除提供了获得一个明确的组织病理组织诊断确认和分析的好处，加上立即减轻肿瘤相关的肿块占位效应。在第一次手术实现大体全切除（GTR）显示与颅内HPC延长总体生存率(OS)和无进展生存率(PFS)有强有力的相关性。但是，单独使用显微外科切除术，尽管被认为是治疗的选项，已被证明对颅内疾病所达到的长期控制率较差。在许多病例中，肿瘤位置和神经解剖学特征可能不允许进行大体全切除术（GTR）。颅底HPC不允许行硬脑膜切除，涉及海绵窦的病变或其他硬脑膜静脉窦不允许肿瘤大体全切除术（GTR）时有边缘外扩，HPC浸润(encroaching)或铸型（casting）关键的神经血管结构，如颅神经、主动脉分支等属于少数的限制。这些病变的手术死亡率令人震惊地高达9-24%，如果回顾考虑到神经外科手术的并发症的发生率，这个数字还要高得多。这样的数字在当今的神经外科和神经肿瘤学的实践中被认为是不可接受的，这导致许多外科医生在对这些患者采取大体全切除术（GTR）时会犹豫不决(dithering)。值得注意的是，即使达到大体全切除（GTR），由于HPC可能复发、神经系统内远处转移(DNM)和神经系统外转移(ENM),仅仅靠单纯手术治疗HPC仍具有挑战性。
2010年，Rutkowski等报告563例患者的大型颅内HPC队列，试图确定影响死亡率的重要预后因素。报告的总体中位生存期为13年，1年、5年、10年和20年生存率分别为95%、82%、60%和23%。与中位生存期为9.75年的次全切除术（STR）队列相比，手术中达到大体全切除（GTR）与中位生存期13年相关。一个完整的，扩大的大体全切除术（GTR）(SimpsonI级切除)被认为与改善无进展生存率（PFS）有关。次全切除术(STR)与高复发/进展率相关(接近100%)。在采用多模式治疗方法的研究中，局部复发的中位时间范围为12-96个月，复发率较低。多次显微外科手术切除在某些情况下是可行的，但是每一次手术切除所累积的可观的并发症发生率使这一选择对外科医生和患者两者均不太有吸引力。
在2014年，Melone 等报道36例HPCs患者的单中心队列，所有患者最初都接受了显微外科手术切除。中位随访期为118个月，中位总体生存期（OS）为84个月。5年和10年的精算生存率分别为94%和72%。据报道，70%的患者在初次手术时达到大体全切除（GTR）, 37%接受大体全切除术（GTR）的患者和78%接受次全切除术(STR)的患者接受辅助外放射（EBRT）治疗。接受次全切除术(STR)的患者中有50%接受了SRS治疗或质子束治疗(50%)。接受大体全切除术（GTR）的患者与接受次全切除术（STR）的患者相比，总体生存期（OS）和无进展生存期（PFS）明显延长(p=0.047和p=0.0025)。报告的局部复发率在26-80%之间，取决于多个因素，如切除范围(GTR 相比 STR)、随访期长度、辅助放射治疗/ 立体定向放射外科（SRS）等。Dufour等人在2001年报道了仅在显微外科手术切除后有非常高的（88%）复发率。Guthrie等报道切除后加入辅助外放射治疗（EBRT）使PFS（无进展生存期）和OS（总体生存期）分别从34个月和62个月增加到75个月和92个月。GTR后的辅助EBRT或SRS治疗未显示出对总体生存期(OS)的明显改善，但仍能改善局部肿瘤控制率。其他报道未显示PFS（无进展生存期）或OS（总体生存期）有任何改善 。
目前的文献对切除范围与肿瘤复发率、（神经系统内远处转移）DNM发生率或辅助治疗的反应之间的关系仍存在争议。似乎显微外科手术切除在保留神经功能的同时，理想上最好能达到肿瘤体积的最大程度的安全切除的地步。现代治疗方法采用采取混搭手术(adoptive hybrid surgery，AHS）方式（按计划次全切除，后续间隔中按计划SRS治疗)， 能让在术前计划切除范围、照射的靶区体积和其他相关参数。
脊髓血管外皮细胞瘤
Li等人最近报道94例对脊柱HPC进行手术的患者。在这份报告中，令人担忧地注意到令人震惊的50%的复发率。跨连个部分的HPC组(硬膜内ID+硬膜外ED HPC)的复发率最高，高达75%。孤立的硬膜内（ID） HPC较低但仍有显著的38.5%的局部复发率，而孤立的硬膜外（ED）HPC在看似GTR术后的复发率4达44.8%。一些作者对脊柱HPC提出一个扩展的GTR方法(必须切除病变周围的邻近的硬脑膜)以防止局部复发转移。但，其他作者报告的GTR重要作用更少。Liu 等在2013年报道26例接受过手术的HPC患者，GTR不会影响OS或PFS。
在一定程度上，讨论所有位置的脊柱HPC的手术结果是有误导性的。将这些不同部位的肿瘤合在一起混为一谈(lumping)会导致对“较简单的”病变有负面偏差(negative bias)。以小的骨性的、椎体为中心的硬膜外HPC的手术并发症发生率在临床和手术上与大型硬膜内的-髓内（ID-IM） HPC有很大的不同。术前电生理评估和功能成像研究以及术中电生理监测是至关重要和不可或缺的。如果不进行这些检测，就不应该进行这种外科努力。因此，对于存在明显边界的脊柱硬膜外HPC 或硬膜内-髓内（ID-EM）HPC，可以尝试应用大体全切除（GTR），以减轻与肿瘤相关的肿块占位效应和与直接压迫相关的神经系统并发症的发生率。对于包绕功能神经根或血管结构的病变(硬膜内-髓外[ID-EM]或硬膜内-髓内[ID-IM])，采用采取混搭的手术(AHS)方式似乎比较谨慎。在这种方法中，一个预先计划的次全切除术(STR)在后续立体定向放射外科（SRS）或放疗，据报道可以降低脊柱HPC患者的复发率和改善总体生存率（OS）。
化疗/免疫治疗/栓塞
对许多化疗药物和组合已经进行过试验，但仍缺乏针对HPC的有效药物治疗方案。Chamberlain等人在2008年报道对15例接受过辅助外放射治疗（EBRT）的复发性HPC患者的队列中序贯(sequential)使用多种药物方案。在他们的报告中，一线药物包括环磷酰胺（cyclophosphamide）、阿霉素（doxorubicine）和长春新碱(vincristine，CAV)。二线药物是α-白细胞干扰素（Alpha-interferon），然后是异环磷酰胺（ifosfamide）、顺铂（cisplatin）和依托泊苷(etoposide，ICE)，以防后续出现复发/失败。长春新碱（CAV）方案有一些短暂的反应，总体生存期（OS）为14个月。对切除的HPC的标本的病理研究让Pierscianek证明有包括VEGF-VEGFR 2, EphrinB2-EphB4，和DLL4-Notch等关键信号通路的上调。在2016年的报告中，II级HPC 和III级HPC 之间没有发现差异。特别是考虑到这种肿瘤已知的血管性质，这些标志物可以作为潜在的治疗靶点。
对血管生成途径的研究为贝伐单抗（bevacizumab）的初步测试铺平了道路，贝伐单抗是一种单克隆抗VEGFR(血管内皮生长因子受体）抗体，通常用于治疗大肠癌和复发的颅内胶质母细胞瘤。初步研究表明，单独给药或联合替莫唑胺（temozolomide）治疗，对HPC有活跃的抵抗作用。以EphA2或EphB4为靶点的酪氨酸激酶抑制剂（Tyrosine kinase inhibitors）是另一种潜在的治疗靶向药物。
与供血血管相关的对肿瘤的术前栓塞(类似于脑膜瘤手术中常见的方法，栓塞颈外动脉[ECA]血管)有助于控制手术中的出血。然而，这种术前栓塞在颅内HPC 的治疗中作用有限，因为这些肿瘤有寄生性倾向(tendency to parasitize)和侵袭来自颈外动脉[ECA]和颈内动脉[ICA]的供血皮质血管。这种血管构造不会让无症状的血管牺牲（sacrifice）。
体外放射治疗(EBRT)
由于术后的高复发率，在术后对HPC使用EBRT治疗，被广泛接受。第一次应用EBRT 治疗HPC，可以追溯到1974年由Dube和Paulson的一份报告,文中作者报道有完全的肿瘤反应。MIra等在1977年报道一个小的研究系列中11 例HPC 患者接受 29个疗程的EBRT治疗，注意到29个疗程中有26个有积极的临床反应。据报道，分割剂量50 - 64 Gy的EBRT治疗能降低局部复发率到12.5%。与这些数字相比，单独使用大体全切除术（GTR）后的复发率为88%。一些作者报道将EBRT作为新辅助治疗方法的作用，即在切除术前，可能通过减少肿瘤血管从而使手术摘除更安全。多个报告证实HPC对(不同方案)放疗的反应是剂量依赖性的。至少45Gy的总的治疗剂量，显示明显优于局部控制率的结果。当前常用的方案为在25-35次分割中照射45-52 Gy的剂量。立体定向放射治疗(一种介于EBRT和SRS之间的混搭[hybrid]技术，下文将讨论)也可以作为治疗复发性颅内HPC的有效的补救策略。与上述提到的立体定向聚焦技术不同，EBRT在弥漫性HPC疾病和广泛的颅/脑受累的患者中起主导作用。
EBRT在治疗脊柱HPC中的作用也存在争议，且观点不一。2009年，Chou报道了16例脊柱HPC患者接受辅助EBRT治疗。在这个队列中，EBRT对不同的结果参数没有影响，主要是局部复发。组织学病理分级是唯一被认为对复发有意义的预后因素。这是一个非常小的队列，对任何基于统计分析得出的结论都不应全信（be taken with a grain of salt）(或持怀疑态度)，然而如Liu 等或Payne 等其他小组在2000年也得出了类似的结论。
立体定向放射外科(SRS)
在治疗各种恶性和转移性肿瘤中，立体定向放射外科治疗的作用是不可否认的。血管外皮细胞瘤（HPC）具有使该病变非常适合立体定向放射外科治疗（SRS）的不同的特点，如边界清楚，清晰的放射影像勾画，肿瘤残留和复发的可能性，(临近关键结构)对手术有挑战性的颅内位置和小体积病变在难以手术的位置。(使用(Elekta AB公司生产的)伽玛刀系统或(Accuray公司生产的)射波刀)进行SRS治疗HPC已被广泛报道，肿瘤控制率范围为46-100%。值得注意的是，大多数报告都是小型队列，单中心回顾性系列研究，只有少数病例系列描述>20例患者，因此限制了任何统计分析的有效性。全面检索显示总共17项发表的研究报告应用SRS治疗复发和残留的HPC,总结在表2.中。在第一次报告中，Coffey等描述一个小的队列中五例病人的11处病变,都接受过开颅手术(3例还接受过EBRT治疗，剂量50-53 Gy)。处方边缘剂量范围为12-18 Gy，平均随访期为14.8个月。9处接受治疗过的肿瘤中有8处肿瘤体积明显减小。Galanis 等报道10例患者(包括Coffey 等报道过的5例患者)的20处病变的有重叠的队列，使用补救性SRS治疗 (12-18Gy)。该队列中有7例患者在接受过EBRT 30.6-64 Gy后失败，所有治疗过的病变在SRS后都表现出体积控制(14例体积缩小，4例消失，2例体积稳定)。Tian等注意到,当在35岁之前,诊断有HPC复发，是一个明显的负面预后预测早期复发和较短的总体生存期（OS）的因素。Payne等报道一个队列的12例(15处 HPC病变)使用平均处方剂量14 Gy (2.8-25 Gy)治疗。在平均24.8个月的临床随访期间，9处病灶体积缩小，3处病灶稳定。值得注意的是，22个月后出现迟发性进展。
Sheehan 等报道14例患者的队列所患有的15处病变接受SRS治疗。患者队列共接受过27次开颅手术和7次EBRT治疗疗程(总剂量 30-61 Gy，平均47.3 Gy)。补救性SRS治疗的处方剂量为11-20 Gy，随访期5-76个月(平均31.3个月)。肿瘤消退(体积缩小)见于12/15处病变。5年局部肿瘤控制率为76%，5年生存率为100%，神经系统内远处转移（DNM）发生率为29%。平均处方（边缘）剂量>15 Gy可使80%的患者肿瘤体积缩小>50%。类似的结论可以在Kano等人的一份20例患者（29处病灶）的队列报告中找到。作者报告，当患者接受边缘剂量>14 Gy的治疗时，无进展生存率（PFS）明显较好(p = 0.0023)， 5年PFS分别为75.4%和56.3% (p = 0.0023)。初次诊断后平均79.2个月(范围12.2 -158.3个月)出现神经系统内远处转移（DNM）或神经系统外转移（ENM ）。局部肿瘤控制率(体积缩小或稳定)为72.4%(n=21例)，20%(n=4例)死于神经系统内远处转移DNM, 5%(n=1例)死于ENM(肝脏和肺)。世界卫生组织II级HPC的完全消退率为17.2% (n=5例)。Chang和Sakamoto报道了在8例HPC患者队列中使用较高的处方剂量(16-24 Gy，平均20.5Gy)，在平均44个月(范围8-77个月)的随访中达到75% (n=6例)的肿瘤缩小率。 Ecker等报道了38例患者(n=22例II级，n=16例III级HPCs)，所有患者都接受过EBRT治疗，且有接受过或未接受过SRS治疗。III级HPC的组织学显示导致其复发的时间明显较早(3.3年相比10年，p = 0.004)。作者的结论是，利用SRS治疗复发性疾病有助于有更好的总体生存期（OS）。
Melone等报道36例HPC的研究系列。精算5年和10年的复发率分别为50%和72%。辅助电离辐射(所有模式，平均处方剂量16Gy)被证明能显著降低复发率(p=0.04)，而不能改善总体生存率（OS ）(p=0.2)。Kim等人最近发表了一篇回顾性分析18例患者(WHO-II级= 8例，WHO-III级=10例)40处(WHO-II级=13处，WHO-III级=27处)病灶接受SRS治疗的文章。中位总体生存期（OS）为134.7个月，1年、5年、10年精算生存率分别为85.6%、85.6%、37.4%。局部肿瘤控制为80% (n=32例)，（每处病灶）平均局部无复发间隔(WHO-II级和WHO-III级分别为86.1个月和40.5个月）(p = 0.010)。7例(38.9%)WHO-III级HPC患者发生神经系统以外的转移（ENM）。
Jeon等人最近报道辅助放疗对49 例颅内HPC患者的疗效。在队列中，31例患者术后接受辅助放疗，26例接受EBRT治疗, 5例接受SRS(伽玛刀)治疗。中位随访期为50个月(范围3-216个月)。作者得出结论，大体全切除术（GTR）续以放射治疗（RT ）比单独接受大体全切除(GTR)能更好地控制局部肿瘤(p = 0.056)，总体生存率（ OS）无差异。 STR+RT治疗后的局部肿瘤控制率和总体生存率（OS）与单独使用GTR术后相当。肿瘤体积> 40 cm3与较差的无进展生存率（PFS）相关(p = 0.024)。
2015年，我们报道迄今为止最大的HPC患者队列，这是由国际伽玛刀研究基金会(IGKRF)合作完成的，目的是研究SRS治疗HPC的疗效。8个中心将患者汇总形成一个90 例患者133处不连续的病变的队列(78.9% n=71 例WHO-II级, 21.1% n=19例 WHO-III级)。以前的治疗方案包括栓塞(n = 8)例、化疗(n = 2例)和EBRT治疗 (n = 34例)。中位肿瘤体积4.9 cm3 (0.2-42.4 cm3)，中位处方剂量15 Gy (2.8-24 Gy)，中位随访期59个月(范围6-190个月)。肿瘤和患者的局部肿瘤控制率分别为55%何62.2%。27.8%患者发生神经系统内远处转移（DNM）, 24.4%的患者发生神经系统外转移（ENM）。精算2年、4年、6年、8年和10年的总体生存率分别为91.5%、 82.1%、73.9%、56.7%和53.7%。在初次SRS 治疗后2, 4, 6, 8,和 10年的局部无进展生存率（PFS）分别为81.7%,66.3%,54.5%,37.2%,和25.5%。
除了在表1中描述的所有的几个孤立的案例报告,没有队列报告SRS治疗脊柱HPC的结果。我们理解SRS治疗脊柱HPC的作用是基于颅内HPC的系列研究报道。SRS的耐心友好的设计和支持性科技和数据使这一宝贵的工具在我们的医疗设备和未来的研究中需要直接证明其在脊柱HPC的管理治疗中的作用。
神经系统内远处转移(DNM)
报道中神经系统内远处转移DNM的发生率差异很大，范围为14-63.6%。我们报道的神经系统内远处转移DNM发生率为27.8% (n=25例)，而Kim等人报道的胃44.4%(8例患者中有19处病变)。WHO病理分级强烈影响神经系统内远处转移DNM的风险(II级的发生率为37.5%，III级的为50%)。从不同的报告中得出的一个重要的临床意义是，新的神经系统内远处转移（DNM）病变(即原来病灶以外区域复发)可以通过附加的SRS治疗进行有效治疗。由于手机系统内远处转移（DNM）发展的累积长期风险很高，因此必须制定警惕性（vigilant）的放射影像学和临床随访计划。380例HPC与大多数其他原发性脑肿瘤不同，因其能转移ENM而臭名昭著。
神经系统外的转移（ENM ）
与大多数其他原发性脑瘤不同，血管外皮细胞瘤（HPC）因转移发送神经系统外转移（ENM）而声名狼藉。常见的ENM HPC部位有肝脏、肺、骨骼、腹腔、肾脏和胰腺。ENM的发生率在不同的报告中为11.1-25.0%，有首次诊断后的8-16年的滞后时间（lag time）。我们报道的ENM发生率为24.4% (n = 22例)，分别位于肝脏、肺、肾、骨、肠（bowel）和外耳道。在我们的研究系列中，ENM的中位时间为21.5个月(范围为3-108个月)。Kim等人报道了一系列令人印象深刻的随访时间，这可能解释报道的异常高的ENM发生率为38.9%的原因。一个明确的观察结果是，ENM是HPC病程中的晚期事件，与组织病理学分级相关，(在III级HPC中更为普遍)，这是负面的预后因素，也是治疗失败的先兆。ENM是一个公认的减少总体生存期（OS）的负面指标，平均在ENM被识别到后的24个月。因此，除对局部和神经系统内远处转移（DNM）监测外，对ENM进行警惕性的长期的全身监测至关重要。
与肿瘤控制和总体生存相关的预后因素
在回顾影响肿瘤局部控制率和总体生存率（OS）等参数时，许多在较短随访研究系列中提出的这类参数在较长随访研究系列中没有保持其统计学意义。我们报告了两个主要的与肿瘤和治疗相关参数，其被证明是有意义的和与预后有关的:处方边缘剂量> 16gy (单因素分析p=0.037，95% CI 0.224-0.956；多因素分析p=0.039, 95% CI 0.194-0.968)，肿瘤分级(p =0.006;单因素分析的95% CI为0.1382-6.616;多因素分析p=0.011, 95% CI1.047-5.045)。靶区SRS体积(即肿瘤体积)被证明只在单因素分析中与预后相关(p = 0.048),但要记住,这份报告集中在单次SRS治疗上，因此本质上具有体积约束的特点(在我们的研究系列中通常单次SRS治疗的体积不到10毫升,中位体积4.9立方厘米)。在我们的多中心研究系列中，总体生存率（OS）仅受存在ENM的影响(p = 0.029, 95% CI 1.103 6.323)。据其他人报道，WHO分级对总体生存率（OS）有影响。
局部肿瘤复发的治疗
HPC的进袭性和无情的性质带来预后不良，其中有复发是规律性的(be the rule)，而没有例外。因此，大多数患者需要多种治疗方式。患者身体状况良好，手术风险低，存在可切除的复发性疾病，应考虑再次行显微外科手术切除。这类手术难题在常见的手术风险和并发症的基础上，还增加了对血管病变再次手术的并发症和风险。Wang等人最近报道57例复发性HPC (II-III级)患者，他们在2008-2016年间接受了治疗。首次复发时，30 例(52.6%)患者接受了手术，25例(43.9%)患者拒绝手术，2例患者(3.5%)接受伽玛刀治疗。II级HPC的1、3、和5年的精算率分别为73.3%、46.7%、和24.9%；III级HPC的分别为66.7%、66.7%、0%。II级HPC的首次复发后1年、3年和5年的精算总体生存率（OS）分别为87.4%、69.2%和39.5%；III级HPC的分别为85.2%、45.9%和24.5% 。发现从第一次手术到第一次复发的间隔时间每增加1个月(第一次无复发生存)(HR, 0.972;95%置信区间,0.952-0.993;P = 0.010)与较好的总体生存期（OS）密切相关。接受过手术联合或未联合放疗的患者的第一次复发时间比未接受过手术等治疗的患者生存时间更长(53.0个月相比 35.7个月;P = 0.028)。因此，建议对他们再次手术的决定时应该仔细权衡肿瘤相关特点、患者相关特征、患者和外科医生的偏好倾向，并且在此之前一定要诚实和完整地与患者交流。另外，HPCs的富血管性质(the hyper-vascular nature)意味着免疫治疗抗血管生成策略(如贝伐珠单抗)可能是另一种可行的方案，尽管目前反复使用HPC治疗的结果令人恐惧和相当失望。不过,这个想法是有吸引力的，因为SRS治疗不能防止神经系统内远处转移（DNM）。
重复的SRS治疗被用于治疗复发性HPC,然而,最佳剂量还是一个有争议的问题,(随着剂量增加而增加)，在放射副反应的较高风险和意图达到肿瘤体积控制间找到平衡。报道中再次SRS治疗的平均处方剂量范围在13.5-17Gy。Olson等报道的首次SRS治疗后1年、3年和5年的无进展生存率（PFS）分别为90%、60.3%和28.7%。经过多次SRS治疗后，1年、3年和5年的无进展生存率（PFS）分别提高到95%、71.5%和71.5%。我们报道一组32例患者接受48次重复SRS治疗76处病变,其中17处病变是真的复发(原来病灶的位置)而59处为神经系统内远处转移（ DNM），使用的中位处方剂量为14 Gy(范围12-16 Gy)。在第二次SRS治疗后2、4、6和8年的精算无进展生存率（PFS）分别为89%,77%,64%和54%。
总结
对患有颅内血管外皮细胞瘤（HPCs）的患者的治疗，由于这些病变的进袭性行为，仍有部分有待回答的难题。切除受(在可行和安全的情况下进行大体全切除术GTR)仍然是最初的治疗选项。对于脊柱HPC，所累及部位的具体位置(硬膜外ED/硬膜内ID,髓内 IM/髓外EM)和组织学分级是关键的肿瘤相关参数。患者的神经功能和总体健康程度是另一个这类参数。与单纯手术或活检相比，(以不同方式)接受手术(GTR/STR)和放疗的患者的总体生存率（OS）和无进展生存率（PFS）有改善。我们采取类似在其他恶性病变(脑转移瘤等)的常见做法，对即使是大体全切除术（GTR）后的手术瘤床进行常规SRS或SBRT治疗。在许多病例中，与患者相关的合并症和肿瘤参数(邻近结构、颅底位置等)妨碍进行大体全切除（GTR）。EBRT或SRS治疗对HPC患者的总体生存率（OS）无影响。它们的好处显然仅限于改善局部肿瘤体积控制和神经系统功能，而不影响神经系统内转移（DNM）或神经系统外转移（ENM）的发生。因此，这些作者支持在上诉范围内，对II级和III级血管外皮细胞瘤SRS/ EBRT被证明是有效和安全的。Kim等人最近报道对孤立性纤维瘤-血管外皮细胞瘤（SFT-HPC）患者的回顾性研究结果，队列中包括10例SFT患者、33例II级HPC 患者和4例III级HPC患者。平均和中位随访期分别为114.6个月和94.7个月(范围7.1-366.7个月)。大体全切除术（GTR）被显示会显著正面影响无进展生存率（PFS）和总体生存率（OS ）(p= 0.012)， SRS/EBRT 治疗者与未接受SRS/EBRT治疗者相比，无进展生存期（PFS）显著延长 (p=0.018)。SRS治疗加上治疗的安全性和患者易接受的治疗设备和程序，提供了可接受的局部肿瘤体积控制率。单次SRS治疗对其最大直径小于2cm或10-12立方厘米的病变最有效，处方边缘剂量至少15Gy。SRS治疗，给大多数患者带来肿瘤体积控制和神经系统稳定。对于较大的病变，可以考虑大分割（hypofraction）SRS或常规 EBRT。复发性颅内HPC疾病的管理必须根据特定病变的大小和位置以及整个全身性疾病的负担个体化管理。在大多数情况下，可以尝试再次大体全切除术，计划的次全切除术（STR）和间隔中按计划的SRS治疗是较为安全、较为有效的(AHS方法)。较小的复发性HPC病变可以通过重复或先期SRS治疗充分控制。EBRT治疗对广泛播散的疾病起缓和作用。
病人医疗的一个关键组成部分是警惕性的临床和影像学随访计划。密切的随访成像时间表和一个警觉得小组明确地引导早期发现肿瘤复发、神经系统内外的转移（ENM或DNM）的发生。早期检测会使患者受益，能够针对叫小的肿瘤体积，使辅助SRS治疗成为更有吸引力的选择。随访间隔6个月似乎是谨慎和充分的。由于局部复发、神经系统内外的转移（ENM或DNM）可能在最初诊断多年后才发生，应无限期进行随访
