《Cancer Radiothérapie》杂志2024年14日在线发表法国马赛 institut Paoli-Calmettes的Claire Petit , Agnès Tallet撰写的综述《脑转移瘤再程照射。Brain metastases reirradiation》（doi: 10.1016/j.canrad.2024.09.005.）。
癌症筛查和治疗的进步使包括脑转移瘤患者的转移瘤患者的生存得到改善，。这导致脑转移瘤患者治疗的重大转变，以前广泛使用的全脑放射治疗已经让位于更聚焦的治疗，其中单次或多次立体定向放射治疗现在起主导作用。虽然立体定向放射治疗提供了良好的局部控制率（70 - 90%），但它并不能防止放射野外的脑复发，这种复发越频繁，初始转移瘤数目越多，患者的生存时间越长。在放疗后脑部复发的情况下，治疗选择将取决于先前的治疗和复发的特征。本文旨在回顾在不同临床情况下，各种再程照射方案的疗效和耐受性的现有数据。
引言
癌症筛查和治疗的进步使包括脑转移瘤患者的转移瘤患者的生存率得以提高。放射治疗是脑转移瘤治疗的基础。尽管全脑放疗（WBRT）仍然对播散性和界限不清的脑转移瘤有用，但立体定向放射治疗(SRT；放射外科[SRS]和大分割立体定向放射治疗（HSRT）是目前首选的治疗方案。SRT的可行性更多地取决于脑转移瘤的总体积，而不是脑转移瘤本身的数目。WBRT虽然局部控制效果有限，但以潜在的严重神经认知副作用为代价减少了脑内的任何复发，而SRT对靶点高效且耐受性更好，但不能防止远端脑转移复发。对脑部放疗后脑转移瘤复发的处理取决于先前的放疗方式和复发方式（其负荷和部位：脑内或远处）以及患者的情况。本文旨在描述不同脑转移瘤复发情况的放射补救治疗方案。
2. 既往全脑放疗患者脑转移瘤复发
长期以来，WBRT一直是任何脑转移瘤患者的主要治疗方法， 以 10次，每次3Gy照射30Gy是最常见的放射治疗方案。在脑转移瘤复发的情况下，补救性治疗可能包括手术、SRT（在可行的情况下，使用与先期SRT相同的规则）、WBRT、全身治疗或最佳支持治疗。在一些旧的回顾性研究中报道多次重复（repeat）WBRT，27-80%的患者的临床症状部分或完全缓解，再程照射后的中位生存期仅为2 - 5个月，对于生存时间如此短的患者，毒性通常可以接受（表1）。第二次WBRT后的中位生存期取决于预后因素，包括原发部位、两次放射治疗之间的时间、患者的病情，并控制原发和颅外疾病。RTOG 90-05研究评估了先前受照30 Gy WBRT的脑转移瘤患者的最佳SRS治疗剂量，报告了WBRT后SRT的安全性。在随机试验中，这两种放射治疗技术的结合也被广泛报道，以评估SRS治疗中加入WBRT或其他方式的价值。一些研究报道了在WBRT后使用SRT作为补救性治疗，1年局部控制率为65%至91%，中位生存期为7至10个月（与先期SRT的相似），两个放疗疗程之间的间隔可预测总生存期。放射性坏死从2%到11%不等。SRT剂量通常以RTOG 90-05报告为指导，与先期SRT使用的剂量没有差异。
表1脑转移瘤再程照射：研究全脑放射治疗第二疗程的总结。
3. 曾接受立体定向放射治疗过的患者脑转移瘤复发
先前接受SRT的患者的脑转移复发治疗可分为两种不同的情况（并非排他性的）：远处脑部转移瘤复发或野内脑转移复发（brain metastasis recurrence remote in the brain, or in-field brain metastasis recurrence）。
3.1. 远处脑部转移瘤复发
自随机试验结果以来，对于脑转移瘤数目有限（≤4）的患者，先期SRT一直是首选的放射治疗选择。随后，在两项病例匹配的研究中，Yamamoto等人提出，在有1 - 4个脑转移瘤患者与5 - 10个脑转移瘤患者相比，或2 - 9个脑转移瘤患者与至少10个脑转移瘤患者相比，单独SRS治疗在神经系统死亡率、神经系统恶化或与SRS治疗相关并发症方面并不逊色，这些患者的生存时间也相似。值得注意的是，在这些报告中，脑转移瘤的累积体积小于15 cm3。虽然SRT在靶区非常有效，但它不能阻止脑转移瘤在脑内的远处复发。因此，接受先期SRT （SRS或HSRT）的患者发生新发脑转移瘤的风险很高（约占50%）。补救性治疗可指手术、重复SRT、WBRT、全身药物或这些治疗的组合。
由于担心WBRT诱导的神经认知恶化，目前有一种转变，即在先前接受过SRT治疗的患者发生新发脑转移瘤时重复SRT。脑转移瘤复发的特点（尤其是其总体积）和患者的预期寿命决定了重复SRT可以推迟WBRT的时间。在一项剂量学研究中，Yang等发现，立体定向照射25个虚构的（fictive ）脑病变（平均总容积17.8 cm3）可以保留健康脑实质，其中V50%的健康脑实质受照平均剂量3.45 Gy。在一项回顾性研究中，Rae等评估了首次立体定向放射治疗复发性脑转移患者的不同再程照射方式。这些作者表明，仅使用一种治疗方式的补救性治疗，无论是哪种治疗方式，都不会显著增加放射性坏死率（也不会增加多次SRT治疗的病变数目），但多种治疗方式的组合会显著加重放射坏死的风险。几位作者报道了他们使用重复立体定向放疗治疗脑转移瘤复发患者的经验（表2）。第一次和第二次SRT的中位间隔在3.7至8.2个月之间。第二次SRT治疗后的中位生存时间为6.2至11个月。报告的≥2级并发症发生率为2.1 -18.6%。所有这些作者都主张重复SRT治疗，因为其耐受性良好，提供了一个吸引人的生存时间，中枢神经系统控制与第一次SRT治疗的相似，颅外疾病是主要的死亡原因（神经系统死亡率：6.3至57%）。此外，WBRT并没有提高这些多发性脑转移瘤患者的总生存率。一些作者报道SRT边缘剂量比先期SRT治疗的减少了约25%，而其他作者则没有报道，除非局部复发。在这些回顾性研究中，患者是经过精心挑选的，一些作者分离出易受影响的预后因素以帮助决策过程。控制性颅外疾病和Karnofsky一般表现状态评分大于70分或分级预后评估（GPA）评分通常被认为是生存的有利预后因素。其他一些肿瘤特征也会影响生存和治疗决策，如肿瘤总体积和脑转移速度（BMV）指数。与危险放射坏死相关的因素是肿瘤体积、野内复发、第一次SRT脑- GTV V12 Gy与第二次SRT脑-GTV V18 Gy重叠超过1.5 cm3。Minniti等回顾性分析了43例接受重复立体定向放射治疗局部复发的脑转移瘤患者，提出了后一种剂量学参数的价值。他们发现，与放射性坏死发生相关的唯一因素是重复SRT时正常脑V18 Gy与第一次SRT时正常脑V12 Gy之间的重叠程度。Kuntz等对184例脑转移瘤复发患者的该参数进行分析，发现放射性坏死与V18-12 Gy有一定的关联趋势。上述试验是回顾性的，因此，许多潜在的偏见排除了任何明确的结论。一些随机试验正在进行中，试图阐明多发性脑转移瘤患者的最佳治疗方法。
表2脑转移瘤再程照射：反复立体定向放射治疗远处伴或不伴野内脑转移瘤复发的研究总结（至少两次治疗）。
3.2. 脑转移瘤复发
脑转移灶内复发较少（约20%），并带来两个挑战。
第一个是诊断方面的，因为复发与假性进展或放射性坏死之间的鉴别一再被证明具有挑战性，第二个是治疗方面的，因为重复SRT的放射性坏死风险增加。
局部复发的诊断通常来自临床和影像学检查的结合。这些症状可能包括临床症状，磁共振增强成像（MRI）显示病灶增大强化（通常>20%），磁共振灌注时脑相对血容量（rCBV）升高，磁共振弥散时表观弥散系数（ADC）降低，磁共振波谱上胆碱峰升高，3,4-二羟基-6-(18F)-氟- l -苯丙氨酸（[18F]-多巴）正电子发射断层扫描(PET)- CT示踪剂摄取，和/或铊-201氯化单光子发射计算机断层扫描（[201Tl]-SPECT）的结果。只有活检或手术才能明确确认复发。对于SRS治疗脑转移瘤复发的最佳治疗方法尚无明确的共识。治疗方法包括手术、重复SRT（单次或多次）、WBRT、全身治疗或最佳支持治疗。手术的可能性仍然有限，因为经常在首次发病时被拒绝，并且由于高复发风险而受到阻碍。对于脑转移瘤复发有限的患者，延迟WBRT仍适合避免其神经系统副作用（据报道，该方案的中位生存期为4至6个月）。尽管Chinet等建议避免重复SRT，但重复SRT可能是一种选择，一些作者报道了同一脑转移灶重复SRT（单次或多次）治疗后的患者结果（表3）。这些回顾性系列包括有限数目的患者。第一个SRT疗程以SRS治疗为主，第二个疗程可参考SRS或HSRT治疗。在采用SRS治疗作为第二种治疗方式的系列中，处方剂量与第一种治疗方式的相似，处方等剂量线也相似。两项荟萃分析也证实，1年局部控制率为61.1% - 80.6%，与先期SRS治疗后达到的局部控制率相差不远。
表3。脑转移瘤再程照射：反复立体定向放射治疗野内脑转移瘤复发研究的综述。
放射性坏死是重复SRT后最担心的不良事件，据报道，在这些回顾性研究中，在先期SRS治疗后1年的发生率为5%，范围从7.3%到34%（其中许多被强调，因为给出的是粗算率），表明在这种情况下的风险较高，如Chin等人所强调的。一些作者调查了第二次SRT治疗后放射性坏死的风险，发现最大剂量至少40 Gy， V12 Gy > 9 cm3，较高的脑转移瘤体积，既往WBRT，以及使用伴随的全身治疗增加了放射性坏死的风险。总的来说，首次SRT失败的患者可以考虑进行重复SRT，并权衡其他选择；一些作者主张在这种情况下使用分割SRT，尽管没有比较研究证实这一说法。值得注意的是，这些研究中的患者是经过高度筛选的，避免了那些复发在重要功能区或靠近关键结构的患者，并且通常考虑体积大小有限的病变。
4. 结论
由于转移性患者的生存时间延长，脑再程照射越来越多，为脑转移瘤复发的可能性腾出了空间。在这些情况下，SRT似乎特别有吸引力，它可以延缓WBRT及其副作用，同时提供高度的局部控制和延长生存期。因此，在由于新发脑转移瘤而接受再次放射治疗的患者，SRT可达到约14个月（表2），这比旧研究系列所报道的8至10个月要好，这无疑是由于参与了针对颅外疾病的新的全身治疗。在单次或多次SRT中，应特别注意受照12至18 Gy的脑容积。
