《World Neurosurgery》杂志2024年9月23日在线发表美国Stanford University School of Medicine的Gavin C Touponse , Guan Li , Jesse W Tai ,等撰写的《食管癌脑转移瘤:来自单中心的回顾性综述。Brain metastases from esophageal cancer: A retrospective review from a single institution》（doi: 10.1016/j.wneu.2024.09.085. ）。
目的:
食管癌脑转移瘤(BrM)患者预后较差，随着原发肿瘤生存率的提高和神经影像学水平的提高，其发生率有望上升。我们的目的是确定与BrM患者较短生存期相关的患者和食管癌特征，其次，比较HER2过表达患者的预后。
食管癌是全球第七大常见癌症，每年超过50万例5年生存率从局部疾病的46%下降到局部转移的25%，包括脑的远处转移的5%。食管到脑转移的发生率为1% -13%，最近的增加可能是由于原发肿瘤的生存时间延长和神经影像学的更高利用。
被诊断有食管癌-脑转移的患者预后较差，中位生存期为4e9个月。食管癌脑转移的现有治疗选择包括手术、全脑放疗（WBRT）、立体定向放射外科治疗（SRS）、化疗、靶向治疗（如人表皮生长因子受体2 [HER2]）和免疫治疗。治疗的选择取决于患者的特定因素，包括肿瘤大小、病变数目、脑水肿、组织学、突变状态、患者功能状态、全身性疾病状态和症状。过去对食管癌脑转移患者的研究仍然受到样本量小和未能包括肿瘤分子特征（包括突变或改变的基因表达）等重要变量的限制，最近HER2靶向治疗和免疫疗法的可用性得到提供是越来越重要的因素。需要更全面的研究来了解与预后良好相关的因素并指导治疗选择。
在我们的研究中，我们的目的是确定与食管癌脑转移患者生存时间延长相关的患者和肿瘤特征。我们报告了原发性食管癌脑转移的患者人口统计学、肿瘤组织学、突变状态和后续治疗，并讨论了从发现脑转移瘤（BrM）开始疾病进展的自然历史。此外，我们探讨了HER2过表达（HER2+）和HER2阴性（HER2neg）患者之间的差异。HER2+食管癌患者被认为有较高的脑转移风险。据我们所知，这是第一个包括肿瘤分子特征和对新型靶向和免疫疗法反应的研究。这项研究将为临床医生提供额外的数据，以指导新诊断的食管癌脑转移患者。
方法:
我们回顾性地回顾了2008-2021年在单中心的食管癌BrM患者。我们收集了患者的人口统计资料、原发肿瘤和BrM特征以及治疗情况。我们的主要终点是BrM发生后的中位生存期。
我们查询了斯坦福研究存储库（STARR）的成人患者数据库(年龄≥18岁），2008年1月1日至2021年12月31日期间接受治疗的原发性食管癌脑转移患者。采用国际疾病分类第10版（ICD-10）编码对患者进行鉴定，首先是脑转移（C79.31），其次是食管转移（C15.9）。我们回顾了患者的资料，以证实BrM的放射影像学证据和食管癌转移到脑的组织学证据。该研究得到了机构伦理审查委员会（#34363）的批准，并遵循加强流行病-病毒学观察性研究报告（STROBE）指南。
变量
我们的主要终点是BrM诊断时的生存。我们收集了患者的人口统计学数据（初诊年龄、性别、种族、民族、保险状况、吸烟史、随访时间）、原发肿瘤特征（位置、大小、组织学、分级、分期）、脑转移瘤特征（位置、病变数目）、转移时间、全身性疾病状态（无、稳定、进展）、体重指数（BMI）、Karnofsky一般表现状态（KPS）、BrM治疗结果（如局部控制、远程控制）、假定的死亡原因（例如，神经系统或非神经系统），以及原发性和转移性病变的治疗（切除、放疗、化疗、靶向治疗、免疫治疗）。我们将BrM的原发疾病状态定义为无全身性疾病（无）、有全身性疾病但未进展（稳定）或进行性全身性疾病（进展）。局部控制定义为在治疗的BrM部位没有疾病复发，远处控制定义为没有新的BrM。化疗、靶向治疗和免疫治疗药物分别列于补充表1-3。我们从病理报告中获得HER2的表达状态，包括免疫非组织化学（IHC）染色和荧光原位杂交（FISH）或斯坦福实体瘤可动突变小组（STAMP）检测ERBB -b2受体酪氨酸激酶2 （ERBB2）。我们将HER2+定义为IHC 2+， FISH不明确或阳性，IHC 3+或ERBB2在STAMP中检测为食管原发性癌阳性。未进行HER2表达检测和未接受HER2靶向治疗的患者被排除在HER2亚组分析之外。
结果:
初诊时中位年龄为66.5岁，86%为男性。49例患者中，71%为腺癌，20%为鳞状细胞癌，8%为其他。71%的患者表现为III期或IV期疾病，其中16%为原发性和BrM同步。到BrM的中位时间为10.1个月(IQR为1.7-22.8)，BrM的中位生存期为8.4个月(95%CI为4.8-16.8)。在多变量分析中，立体定向放疗(HR=0.19, p=0.04)、手术切除(HR= 0.24, p=0.03)和免疫治疗(HR=0.19, p=0.04)与生存率增加相关，而KPS≤70 (HR=13.2, p<0.001)与生存率降低相关。在22%的患者中发现HER2过表达，但我们没有注意到生存差异(HER2+ 5.2个月对HER2阴性9.8个月;p=0.95)。
该研究纳入了49例食管癌转移到脑部病变患者（表1）。初次诊断的中位年龄为66.5岁（IQR 56.7-73.7岁），86% （n=42）为男性。大多数患者是白人（63%）和非西班牙裔（84%）。大约一半的患者（53%）有吸烟史。初诊时BMI为26.4 (IQR 24.5e29.1) kg/m2。原发性食管肿瘤定位于胸段食管（88%），包括胃食管交界处和颈段食管（6%）。组织学上，71%（35例）的患者为腺癌，20%（10例）为鳞状细胞癌，8%（n=4)为其他（如印细胞癌、神经内分泌肿瘤）。患者主要表现为中度（37%）或低分化（35%）肿瘤和III期或IV期疾病（71%）。在诊断为BrM之前，患者接受化疗(88%；N=43)，切除术(37%；N=18)，照射(65%；N=32)，靶向治疗(18%；N=9)和免疫治疗(10%；从初次诊断到BrM的中位时间为10.1个月（IQR为1.7-22.8个月）（表2）。59% （n=29）的全身性疾病状态为进展，18% （n=9）为稳定，22% （n=11）为无症状。同步脑转移（脑和原发肿瘤同时诊断）占16% （n / 8）。脑转移多为幕上转移（59%），单发转移（55%），中位肿瘤大小为2.1 cm （IQR为0.8e2.9 cm）。几乎一半的患者（41%）KPS >70， BrM时的中位BMI为24.3 kg/m2 （IQR为21.9e27.3 kg/m2）。脑转移瘤的治疗包括手术切除（33%）、WBRT（20%）、SRS（74%）、化疗（90%）、靶向治疗（18%）和免疫治疗（8%）。在接受手术切除的患者中，4% （n=2）出现了术后并发症，包括1例视野缺损和1例测量障碍。接受SRS治疗的患者平均BrM体积为18.6 (SD 19.5) cm 3，平均接受6853 cGY，中位数为3 （IQR 1-4）。治疗后49%的患者局部控制BrM， 41%的患者脑远端控制。
从BrM开始的中位总生存期为8.4个月（95% CI为4.8 ~ 16.8个月）（图1）。我们注意到腺癌患者的生存期无差异(9.8个月；95% CI 5.8 ~ 23.4个月)，鳞状细胞癌(4.8个月；95% CI 0.8-Inf)，或其他组织学分类(6.1个月；95% CI 1.1 inf；P调整为=0.9)。与2个病变患者(4.4个月；95% CI 1.3- Inf)或1个病变(1.4年；95% CI 0.8-Inf；P调整为=0.04)相比，≥3个病变的患者(2.9个月；95% CI 1.0-Inf)生存缩短。
我们注意到原发肿瘤HER2表达阳性患者的生存期无差异(5.2个月；95% CI 4.7-Inf) vs .阴性(9.8个月；95% CI 3.0-Inf；P < 0.95)。我们还发现患有≥3个病变的患者(1.1年；95% CI 2.5-Inf)与2个病变患者(1.8年；95% CI 0.3-Inf)或1个病变(4.3年；95% CI 2.5-Inf；P=0.0002)的生存率（补充图1）。我们注意到组织学亚型或HER2状态的生存率从初次诊断时开始没有差异。
在Cox比例风险回归分析中，我们发现KPS为70 (HR 13.2；95% CI 3.4-51.2；P < 0.001)降低了生存率（表3）。95% CI 0.04-0.60；P¼0.01)和SRS治疗组(HR 0.19；95% CI 0.04-0.94；P < 0.04)，手术切除(HR = 0.24；95% CI 0.06-0.90；P < 0.03)或免疫治疗(HR 0.19；95% CI 0.04-0.94；P < 0.04)生存率提高。符合比例风险假设。然后，我们比较了HER2+和HER2阴性肿瘤患者（表4）。HER2+患者初诊时的中位年龄更高(67.2岁对58.3岁；SMD 0.54)，初诊时III期或IV期患者比例更高(85% vs. 67%；SMD=0.44)。HER2+食管癌患者单发脑转移的比例更高(69% vs 47%；SMD = 0.65)和更高比例的KPS降低(31% vs. 7%；SMD=0.65)。最后，HER2+肿瘤患者的中位时间缩短至BrM(4.8个月vs 15.6个月；SMD=0.44)。
讨论：
我们回顾性研究了49例食管癌BrM患者，检查了患者和肿瘤的特征，包括HER2状态和相应的预后。患者在诊断为BrM后的中位生存时间为8.4个月。在调整了患者特异性和肿瘤相关变量后，我们发现了KPS≦70与BrM后生存率降低相关；然而，接受切除术、SRS和免疫治疗的患者生存率提高。与HER2阴性患者相比，HER2+肿瘤患者到出现BrM的中位时间缩短，KPS降低，原发性肿瘤诊断时III期或IV期疾病的比例较高。
我们的研究结果与以往关于食管癌BrM患者生存率的研究一致（补充表4）。在2022年，Tsai等人在2008年至2020年期间在同一医疗机构发现了68名胃食管癌BrM患者。作者发现BrM的中位生存期为8.7个月，有3个或更多病变的患者生存期降低(HR 2.12；95% CI 1.12-4.14；P=0.02)。未接受BrM治疗的患者（与接受手术和放疗的患者相比）生存率降低(HR 7.71；95% CI 2.01-29.60；P < 0.003)。2017年，Welch等在22例患者中发现，与单独接受WBRT或SRS治疗的患者相比，手术切除与生存率提高相关(1年总生存率67% vs 0%；中位总生存期为13.5 vs. 3个月；P < 0.003)。虽然与我们的研究结果一致，但由于脑转移瘤少（相对于身体其他部位）的患者转移率低，而有许多病变的患者不接受手术，因此增加生存率与切除的关系可能会混淆。例如，在我们的研究中，24名患者有单发的脑部病变。此外，由于食管癌患者缺乏常规脑成像，该发现可能存在选择偏差。
HER2+ 与包括乳腺癌和食管癌在内的各种癌症的不良预后相关，据报道，在19-232%的食管癌患者中存在HER2+。在过去的十年中，包括单克隆抗体曲妥珠单抗在内的几种HER2靶向治疗已被批准。虽然我们的研究没有显示HER2 +食管原发性患者与HER2阴性患者的中位生存期有显著差异，但小样本量可能不足以分析原发性和BrM的生存期。在我们的研究中，13例HER2+患者中有7例接受了曲妥珠单抗(n = 6，赫赛汀Herceptin；n=1,Enhertu)，其中5例患者在BrM日期或之后接受治疗。只有2例HER2+患者在原发肿瘤诊断时或临近时开始靶向治疗。此外，患者还接受了其他免疫疗法和靶向治疗，包括lenvatinib （乐伐替尼） （n=1）、pembrolizumab（派姆单抗） （n=4）、nivolumab（纳武单抗） （n=1）、tislelizumab（替雷利珠） （n=1）和ramucirumab（雷莫芦单抗） （n=2）。
我们的研究受有几个重要的局限性。首先，我们的回顾性设计受到限制，这使我们无法确定因果关系。其次，由于食道癌脑转移的发生率较低以及我们的单一机构设计，我们受到可用样本量小的限制，这可能会限制推广。
食道癌原发BrM的低发病率和缺乏常规脑成像可能导致选择偏倚。我们还受到医疗记录中存储的数据质量的限制，这些数据可能缺少相关信息。例如，由于缺乏可靠的文献，突变状态和KPS的未知率很高。由于I型误差增加，我们的比例风险模型受到限制，通过多重假设检验。Bonferroni校正结果很少有统计上显著的结果，这可能归因于样本量小。由于靶向药物穿透中枢神经系统的能力不同，或者由于这些治疗的时机不同，我们可能未能确定靶向HER2 +治疗在BrM中的生存益处，这些治疗通常在BrM发生时或之后进行。最后，手术患者存活率的提高可能部分与患者的临床状况有关；例如，足够好接受手术切除的患者可能总体上更健康（例如，疾病负荷减轻），导致手术治疗队列的选择偏倚。未来的研究应该是多机构的，以确定更大的患者群体，特别关注HER2靶向治疗如何影响结果。这些研究可以作为治疗指南的基础——考虑到预期食管到脑转移的发生率增加，这是一个越来越重要的需求。
结论:
食管脑转移瘤的中位生存期为8.4个月。单发病变患者，KPS评分>70，手术切除治疗与生存率提高相关。此外，HER2+患者具有明显的患者特点和BrM特征。
有限的研究描述了食道癌脑转移患者的异质性。我们发现食管癌脑转移的中位生存期为8.4个月。KPS评分>70且接受手术切除、SRS或免疫治疗的患者与生存率提高相关。此外，与HER2阴性患者相比，HER2+患者初诊时年龄较大，腺癌-瘤的比例较高，诊断时表现较晚，单个BrM病变的比例较高，中位转移时间较短。我们对患者和肿瘤特征的综合研究，因为它们与生存有关，可以帮助医生适当地咨询这些患者。
