《Neurosurgery》 杂志2024 年3月 21日在线发表美国明州Mayo Clinic, Rochester的Eric J Lehrer，William G Breen，Raj Singh,等撰写的综述《大分割立体定向放射外科治疗脑转移瘤。Hypofractionated Stereotactic Radiosurgery in the Management of Brain Metastases》（doi: 10.1227/neu.0000000000002897.）。
立体定向放射外科(SRS)是治疗脑转移瘤的重要武器。单次SRS的局部控制率约为70%至100%，这在很大程度上取决于病变和术后瘤腔的大小。与传统的全脑放疗相比，局部控制率和改善的神经认知结果导致在这些环境中越来越多应用SRS治疗。然而，当治疗较大的靶标和/或位于重要位置的靶标时，健康脑组织内的正常组织毒性和放射副反应的风险显著增加。因此，大分割SRS治疗已成为一种广泛采用的方法，它可以在提供消融剂量的辐射的同时最大限度地降低毒性风险。这种方法已经在术后和完整环境中的多个回顾性报告中得到研究。虽然迄今为止还没有报告随机数据，但正在进行试验评估这种模式。在本文中，我们回顾了大分割SRS治疗在脑转移瘤管理中的作用，以及将用于验证这种治疗方法的新数据。相关文章和参考文献是从PubMed/MEDLINE和clinicaltrials.gov的全面检索中获得的。
引言
脑转移瘤是最常见的颅内肿瘤，估计发生在高达20%的成年癌症患者中。脑转移瘤的发病率预计会增加，这主要是因为系统性治疗的改进，已经证明了多发性晚期恶性肿瘤的总体生存(OS)优势，以及增加采用磁共振成像。此外，脑转移瘤诊断后的生存率也有所提高，强调了考虑脑转移瘤治疗相关毒性的重要性。
立体定向放射外科(SRS)允许在治疗靶标外留下明显的组织，通常用于这种情况，主要是因为与全脑放疗(WBRT)相比，局部控制(LC)率相当，认知后遗症发生率降低。虽然SRS在完整和术后背景下都表现出良好的LC率，但对于较大的靶标，以及在特定情况下，位于可靠的颅内位置的靶标，安全递送高的单次分割SRS治疗剂量的能力往往具有挑战性。这是因为存在产生放射副反应(如放射性坏死)的风险，以及对附近关键结构产生不可接受的剂量。多项研究表明，当超过10 cm3受照单次分割剂量12Gy以上(V12)时，发生症状性ARE/RN的风险显著增加。因此，需要制定策略，以允许提供治疗剂量的辐射，同时避免正常组织毒性和次优LC的不利风险。
大分割立体定向放射外科(HSRS)是一种允许在多次治疗过程中提供治疗剂量的放射技术。分割方法允许在不同分割之间进行组织修复，因此有可能减轻与SRS治疗相关的部分正常组织毒性，同时也利用相关的高LC率。这是一项正在随机背景下研究的技术。从历史上看，颅内放射外科治疗单次分割照射，需要使用刚性头架来精确定义病变靶向的立体定向参考。然而，使用头架使得在多次治疗中重复这种治疗变得困难。近年来，技术进步，如放射外科平台安装锥形束计算机断层扫描仪，立体成像系统，精制多叶准直器，6自由度治疗床和调强放射治疗，已经允许使用面罩代替头架。
综上所述，放射治疗的这些进展使得得以结合大分割放射外科治疗。在这篇综述文章中，我们讨论了HSRS在脑转移瘤治疗中的作用以及支持和即将到来的临床数据。
放射副反应和正常脑受辐射剂量
SRS治疗后偶尔会遇到的现象是发生放射副反应（ARE）或放射性坏死（RN）。而在不同的研究中，ARE/RN的真实发病率差异很大，保守估计的发病率为5%至25%，高达50%的患者有症状。由于诊断方法不同，发病率估计值的差异很大。虽然病理诊断仍然是金标准，但影像学也经常被使用。然而，使用不同敏感性和特异性的多种成像方式(例如，传统的MRI，新型放射性示踪剂的正电子发射断层成像和先进的MRI)，具体做法取决于各个医疗机构。虽然多项研究已经证明了与ARE/RN的发生有关，例如使用同步全身治疗，接受先前的WBRT,和单次SRS期间的脑部受照剂量，而HSRS可能能够帮助克服这三个因素中的最后一个。虽然与SRS相比，HSRS的总剂量更高，但分割允许在两次治疗之间修复亚致死损伤，因此预计这将降低ARE /RN的发生率。
2000年，Flickinger等发表了一项对85例动静脉畸形患者进行单次伽玛刀放射外科的开创性研究。他们观察到脑V12(包括治疗靶体积)高度预测SRS治疗后放射损伤的发生。在单次分割SRS治疗中，一旦V12超过10 cm3，这种风险就会显著增加，并且在很大程度上取决于颅内位置，桥脑和中脑病变显示出最高的风险。有趣的是，发现不包括治疗靶标体积的边缘V12，不能进行预测。同样，按照每次分割高剂量的大分割治疗效果组，（the High Dose per Fraction, Hypofractionated Treatment Effects in the Clinic group）在V12≤5、10和15 cm3时，出现症状性ARE/RN的风险分别为10%、15%和20%。每次计算都应包括SRS靶标体积。
是否包括V12计算的把标体积仍然是放射外科学界争论的话题。2011年，Minniti等对206例患者310个脑转移瘤进行了回顾性分析。在他们的分析中，计算了大脑的总V12，排除了SRS靶标。他们观察到V12 > 8.5和10.9 cm3分别有>10%和>50%的ARE/RN风险。虽然这两个剂量学变量都可以预测任何级别的ARE/RN和症状性ARE/RN，但症状性ARE/RN的相关性明显更高。2010年，Blonigen等人进行了一项类似的研究，建议考虑V10 Gy > 10.5 cm3或V12 > 7.9 cm3的HSRS，因为在单次分割SRS治疗背景下，这些变量与症状性ARE/RN的风险显著相关。2017年，英国SABR协会发布的共识指南建议V12(不包括肿瘤总体积)<10 cm3。
在HSRS的背景下，多项研究建议限制脑内的剂量，以尽量减少ARE/RN的风险。在Milano等进行的一项大分割治疗效果临床研究中，所有的体积限制都包括靶标体积，在V20 Gy < 20 cm3和V24 Gy < 20 cm3的HSRS方案中，分别观察到3次分割和5次分割的HSRS方案的任何级别ARE/RN的风险<10%。Minniti等在2016年发表的一项比较研究中，在HSRS组中使用3次分割，27 Gy，观察到V18(不包括靶体积)<30 cm3的ARE/RN率≤10%。同一组进行的类似研究，对术后瘤腔采用相同的大分割，观察到ARE/RN率≤10%，V24 Gy(不包括靶体积)<16.8 cm3。Tanenbaum等在2020年发表的一项研究，对55例脑转移瘤患者进行了5次分割SRS治疗，剂量为25-35 Gy，该研究指出，在计划靶体积范围内的33.5 Gy，绝对剂量可以高度预测放射影像学定义的ARE/RN。然而，临床靶体积内的热点并不能预测ARE/RN。表1给出了降低ARE/RN风险的正常脑剂量建议。
表1。减少放射副反应/放射性坏死风险的正常脑约束剂量。
术后大分割立体定向放射外科
Patchell等进行的两项开创性试验证实了脑转移瘤手术切除后辅助放射治疗的作用。最初的研究将48例单发脑转移瘤患者随机分为(1)手术切除后辅助WBRT或(2)针刺活检后辅助WBRT。研究人员观察到中位总生存期(40周vs 15周;P < 0.01)和更长的功能独立时间(38周vs 8周;P < 0.005)，均支持手术组。这些发现证明了手术切除在单发可切除脑转移瘤的情况下的重要性。1998年发表的一项后续研究随机选择了95例单发脑转移患者（1）进行手术切除，然后进行WBRT和(2)手术切除，不再进一步治疗。辅助WBRT组的局部和远处脑的控制的显著益处以及较低神经系统原因导致的死亡风险使其得到了青睐。然而，观察到OS无显著差异。这项研究证明了在手术切除单发可切除的脑转移灶后辅助WBRT的价值。
虽然辅助WBRT与切除后远处脑控制率的改善相关，但它也与治疗后神经认知能力下降的显著风险相关。因此，在随机背景下，使用WBRT减轻认知能力下降的策略已被证明是有益的，包括伴或不伴回避海马的美金刚治疗。由于SRS与减少神经认知恶化(与WBRT相比)和良好的LC率相关，因此SRS经常用于术后背景下。 2017年，Mahajan等人发表了一项3期试验的结果，该试验将128名接受脑转移灶切除术的患者随机分为(1)辅助单次分割SRS和(2)观察组。放射外科给量以体积为基础，对于瘤腔体积≤10、10.1-15和>15 cm3，剂量水平分别为16、14和12 Gy。观察到LC率为43% vs 72% (P = 0.015)，单次分割SRS组更有利。在多变量分析中，大于2.5 cm的肿瘤有明显较高的局部复发风险。在亚组分析中，≤2.5 cm的病变在术后单次分割SRS治疗后1年的LC率为100%。
2017年，Brown等进行的N107C试验将194例切除脑转移瘤的成年患者随机分为单次分割SRS或WBRT。研究人员最初观察到WBRT与较高的认知能力下降率有关;然而，与WBRT相比，单次分割SRS与较差的1年LC相关(61.8% vs 87.1%;P < 0.001)。然而，在集中评价中，单次分割SRS和WBRT的1年LC率分别为79.2%和86.5% (P = 0.10)。此外，术后瘤腔体积> 3cm与局部失效风险增加相关(P = 0.01)。
综上所述，这两项研究的结果表明，较大的病变可能受益于剂量递增。在权衡是否需要更高的放射手术剂量和ARE/RN的风险时，HSRS是在此背景下的一种潜在的缓解策略。
术后HSRS的研究见表2。2013年，Minniti等发表了一项回顾性研究的结果，其中101例切除的脑转移瘤瘤腔尺寸> 3cm的患者接受HSRS治疗，剂量为27 Gy，分3次进行。一年和两年的LC率分别为93%和84%。ARE/RN发生率为9%(任何级别)和5%(有症状)。剂量学分析显示，V24 Gy(不包括靶体积)最能预测RN，对于≥16.8 cm3和<16.8 cm3，其预测率分别为16%和2%。Keller等在2017年发表了一项类似的研究，其中187名患者接受了术后HSRS，剂量为33 Gy，分3次进行。与之前的研究结果相似，1年LC为88.2%;然而，ARE/RN的比率翻了一番，达到19%。虽然这两项研究本质上都是回顾性的，并且存在选择偏倚的风险，但后一项研究中较高的ARE /RN发生率可能是因为33 Gy，3次分割方案中较高的生物有效剂量。Kim等在一项剂量递增研究中观察到类似的结果，该研究对46名患者使用了3种不同的HSRS给量方案:(1)24 Gy，3次分割，(2)27 Gy，3次分割，(3)30 Gy，3次分割。6个月时，24、27和30 Gy组的ARE/RN率分别为0%、13%和37%。此外，发生局部失效与接受24Gy之间存在显著关联。因此，作者建议对在手术瘤床上接受3次分割HSRS的患者使用27 Gy剂量。
表2。在术后背景下应用大分割放射外科治疗的研究。
5次分割的治疗方案也被用于术后治疗。2019年，Soliman等发表了一项回顾性研究，对122名接受HSRS治疗的患者进行了回顾性研究，这些患者5次分割接受了30 Gy的HSRS治疗。1年LC率为84%，7%的患者出现症状性ARE/RN。在一项多中心研究中，558名患者接受了5组中位剂量为30 Gy的术后HSRS治疗，也观察到类似的结果1年时LC和ARE/RN的发生率分别为84%和8.6%
。虽然目前缺乏在术后背景下验证HSRS方法的随机数据，但ALLIANCE A071801 (NCT04114981)试验最近已结束这项三期试验。将切除的脑转移患者随机分配到(1)单次分割SRS，剂量为12-20 Gy; (2) HSRS组，剂量为27 Gy，3次分割或30 Gy，5次分割。每次分割的剂量是基于肿瘤的大小和体积，其中切除掉的脑转移瘤必须≥2 cm，切除瘤腔必须小于5.0 cm。主要终点是手术瘤床无复发生存期。该试验将确定术后较大瘤腔的医疗标准。
先期大分割立体定向放射外科治疗脑转移瘤
大分割SRS也被用于先期背景下，通常用于非手术候选人的患者。表3列出了在先期背景下使用HSRS治疗的研究。2016年，Minniti等发表了一项针对289个肿瘤直径> 2cm的未经治疗的脑转移瘤患者的单中心比较研究。患者接受剂量为18或15 - 16 Gy的单次SRS治疗，或剂量为27 Gy，3次分割的HSRS治疗。单次SRS组和HSRS组的1年LC分别为77%和91% (P = 0.01);单次SRS组和HSRS组的ARE/RN率分别为20%和8% (P = 0.004)。此外，HSRS组ARE/RN最重要的剂量学预测因子是V18 Gy(不包括靶体积)，V18 Gy≤30.2和>30.2 cm3时ARE/RN率分别为55%和14%。
表3。先期应用大低分割放射外科治疗的研究。
2015年，Wegner等发表了一项小型单中心回顾性研究，对36例患者进行了治疗，这些患者先前未经治疗的脑转移灶直径> 3cm，患者接受了24 Gy的剂量，分割2-5次照射。1年LC和ARE/RN率分别为63%和0%。然而，值得注意的是，该队列可能包括表现状况和预后较差的患者，因为1年OS为13%。此外，虽然存活患者的中位随访时间为24个月，但所有患者的中位随访时间为3.5个月。此外，24 Gy的剂量随后被发现与术后LC恶化相关。
2016年，Navarria等发表了一项回顾性研究，纳入了102例既往未治疗的脑转移灶患者，这些患者不适合手术，其直径从2.1至5.0 cm不等，剂量为3次分割27 Gy或4次分割32 Gy。1年和2年局部控制率为96%；5.8%的患者发生ARE/RN，需要手术切除。
2019年发表的一项荟荟性分析比较在肿瘤直径为2-3厘米的前期背景下的单次SRS和HSRS方案，观察到单次SRS和HSRS组的1年LC分别为77.6%和92.9% (P = 0.18)。此外，单次SRS组和HSRS组的ARE/RN率分别为23.1%和7.3% (P = 0.003)。评估先期应用HSRS的研究仅限于小型、单中心的报告，这些报告可能存在大量的选择偏倚，因为这些患者不符合手术切除的条件。Fractiate试验(NCT05222620)是一项在梅奥诊所进行的2期试验，该试验将先前未经治疗的直径为2 - 4厘米的转移性肿瘤患者随机分配到单次SRS或HSRS。报道后，该研究将成为第一个评估该方法在完整脑转移瘤背景下的随机试验。
结论
在脑转移瘤的情况下，与WBRT相比，单次分割SRS具有优异的肿瘤控制率和认知功能保存率。然而，由于存在正常组织毒性的不良风险，对不能使用单次分割SRS治疗的病变患者可以使用HSRS治疗。在这种情况下，研究最多的放射外科方法是3次分割27 Gy和5次分割30 Gy，因为它们与LC(局部控制）率约为90%和一般可接受的ARE/RN风险相关。尽管试验正在进行中，但目前缺乏将有助于更好地为这一患者群体提供最佳治疗的随机数据。
