《Strahlentherapie und Onkologie》杂志 2024 年12月18.日在线发表土耳其Memorial Bahçelievler Hospital的Nuri Kaydıhan , Gözde Yazıcı , Petek Erpolat ,等撰写的《放疗在颅内血管外皮细胞瘤/孤立性纤维瘤中的作用：土耳其放射肿瘤学会中枢神经系统肿瘤组研究（TROD 07-008）。The role of radiotherapy in intracranial hemangiopericytoma/solitary fibrous tumors : A Turkish Society for Radiation Oncology Central Nervous System Tumors Group Study (TROD 07-008)》（doi: 10.1007/s00066-024-02338-z.）。
目的：
颅内血管外皮细胞瘤是一种罕见的肿瘤。放疗（RT）通常在手术后进行，这取决于肿瘤的大小、位置和切除的类型。此外，作为局部复发和转移的有效治疗方法，RT是首选。在这项多中心研究中，我们旨在探讨在颅内HPC患者术后放射治疗中使用现代放射治疗技术的有效性。
血管外皮细胞瘤是一种罕见的间质肿瘤，起源于毛细血管和毛细血管后小静脉周围的周细胞（originating from pericyte cells around the capillary and postcapillary venules）。颅内HPC多年来被认为是脑膜瘤（血管母细胞的，angioblastic）的一种亚型，由于其局部进袭性、高复发率和形成颅外转移的倾向，于1993年被世界卫生组织（WHO）列为单独的组织病理学实体。在2016年发表的中枢神经系统（CNS）肿瘤分类中，由于HPC和另一种罕见的间质肿瘤孤立性纤维瘤（SFT）具有相似的遗传特征（NAB2-STAT6融合基因），被作为单一的肿瘤实体引入。
颅内HPC的治疗尚无高证据水平的研究。罕见的肿瘤和多年来组织病理分类的改变可能是原因。近年来，病例报告和多中心回顾性研究指导了这些肿瘤的治疗。和其他颅内肿瘤一样，手术是第一种治疗选择。已知全切除（GTR） （gross total resection）比次全切除术（STR） （subtotal resection）提供更好的局部控制。放疗（RT）经常被首选以提供局部控制，特别是在不能进行GTR的情况下。与大多数肿瘤一样，调强放疗（IMRT）和立体定向放射外科（SRS）已被广泛用于HPC的治疗。复杂的靶体积和接近关键器官结构是首选IMRT的原因。现代RT技术的应用提高了颅内HPC的局部控制率。作为土耳其放射肿瘤学会CNS肿瘤组，我们的目的是通过这项多中心研究，利用现代放射治疗技术研究术后放射治疗颅内HPC患者的有效性。
材料和方法：
回顾性评价16岁及以上经组织学证实的颅内HPC行RT治疗的患者。纳入来自17家机构的44名患者。记录了患者的人口学特征、病理表现和预后因素。Kaplan-Meier法用于局部控制（LC）、远处无转移生存（DMFS）、无进展生存（PFS）和总生存（OS）。生存分析的间隔根据RT的结束日期计算。对与生存和复发相关的因素采用单因素和多因素分析方法。
本研究选择病理诊断为HPC/SFT的患者，先行手术治疗，再行放疗。在诊断时已经转移的患者和16岁以下的患者被排除在外。研究方案已获得当地伦理委员会批准（参考号2023/03/56）。
回顾性分析来自17个中心符合研究标准的44例患者的资料。生存分析采用Kaplan-Meier法，生存间隔从RT结束日期开始计算。与生存和复发相关的因素采用单因素和多因素分析方法。所有统计分析均使用SPSS version 26 （IBM Corp., Armonk， NY， USA）进行。p < 0.05为差异有统计学意义。
根据手术报告及术后影像学检查，将切除术情况分为GTR或STR。病理评价采用WHO分类。39例患者接受放疗作为辅助治疗，5例患者复发后接受放疗作为补救性治疗。所有患者均未使用脊柱放射治疗。大多数患者（88.6%）采用调强放射治疗（IMRT）， 5例患者采用立体定向放射外科治疗（SRS）。术前和术后颅脑成像进行靶体积描绘。用于临床靶体积（CTV）划定的边缘因中心而异。虽然为IMRT定义了1至2厘米的边缘外扩范围，但在SRS治理应用中没有给出CTV边缘。计划靶体积（PTV）边缘外扩根据临床实践定义在2 - 5mm之间。中位剂量为60 (12-66)Gy，中位剂量为30（1-33）次。81.8%的患者未接受全身治疗。4例患者采用替莫唑胺，1例患者采用环磷酰胺、阿霉素和长春新碱联合化疗。术后3例患者给予辅助全身治疗，干扰素、舒尼替你、替莫唑胺（Interferon,sunitinib, and temozolomide ）各有1例作为首选辅助全身治疗药物。
结果：
患者中位年龄为42岁（16-71岁），70%为男性。最常见的初始症状是疼痛（47.7%）和视力问题（15.9%）。79.5%的患者位于幕上。中位最大肿瘤尺寸为4.7 (1.6-14)cm。总切除（GTR）和次全切除（STR）分别占43.2%和47.7%。辅助RT在手术后中位6（2-16）周开始。术后放疗采用常规分次调强放疗（IMRT）或立体定向放射外科治疗（SRS）。接受IMRT治疗的患者中位剂量为60 (38-66)Gy，中位剂量为30（19-33）次分割；接受SRS治疗的患者中位剂量为24 (12-25)Gy，中位剂量为3（1-5）次分割。放疗后中位时间为48个月（26 ~ 143个月），局部复发9例，局部复发2例。再手术和再放疗5例，再放疗4例，再手术2例作为补救治疗。再程照射的中位剂量为35 (13.5-54)Gy，中位分次为5（1-30）次。在中位随访63（6-262）个月时，5年LC率为68.7%，远处无转移生存（DMFS）率为87.2%，无进展生存（PFS）率为60.8%，OS为95.7%。放疗前肉眼肿瘤残留与LC降低（p = 0.01）、PFS缩短（p = 0.04）相关。在放疗前存在肿瘤残留的情况下，与GTR患者相比，5年LC从92.9%下降到46.7%，5年PFS从81.1%下降到43.5%。Cox回归分析显示，术后肿瘤的存在与较低的LC率相关（p = 0.02）。风险比为6.2（1.2-30）。然而，放疗前残留疾病对OS的影响无统计学意义。
男性31例，女性13例，中位年龄42岁（16 - 71岁）。最常见的初始症状是头痛（47.7%）、视力问题（15.9%）和颅内压升高综合征（9.1%）。术前肿瘤中位大小为4.7 (1 - 14)cm，幕上35例（79.5%），矢状窦旁5例，幕下4例（9.1%）。19例（43.2%）患者接受全切除，21例（47.7%）患者接受STR， 4例患者接受活检。在组织病理学评估中，所有患者均诊断为HPC， 3级23例，2级16例，1级血管外皮细胞瘤2例。Ki67指数中位数为10%（1-70%）。
39例患者接受辅助放疗，手术至放疗的中位时间间隔为6（2-16）周。5例术后复发患者接受放疗的中位时间间隔为28（7-70）周。39例接受IMRT， 5例接受SRS治疗。IMRT的中位剂量为60 (38-66)Gy，中位剂量为30（19-33）次；SRS治理的中位剂量为24 (12-25)Gy，中位分次为3（1-5）次。IMRT和SRS的不同剂量重新计算为每次分割2 Gy（EQD2）的等效剂量，假设a:b比为10。所有患者EQD2的中位剂量为60 Gy (22-66)， IMRT的中位剂量为60 Gy (38-66)， SRS治疗的中位剂量为31.2 Gy（22-36）。
所有患者中位随访时间为63.2（6-262）个月。放疗期间或放疗后无3-4级毒性报告。中位放疗后48个月（26-143个月），局部复发9例（20.5%），局部复发2例（4.5%）。共11例复发，其中5例再手术再程照射，4例再程照射，1例补救性手术，1例补救性手术加化疗。再程照射的中位剂量为35 (13.5-54)Gy，中位分次为5（1-30）次。4例（9.1%）患者在移植后中位23（4 - 58）个月出现远处转移。转移部位为骨转移2例，骨和肺转移1例，肝和肺转移1例。仅有1例患者同时发生局部复发和转移。对3例骨转移患者接受10次30 Gy的姑息性放疗。
5年和10年局部控制（LC）率分别为68.7%和58.5%，远处无转移生存（DMFS）率分别为87.2%和87.2%，无进展生存（PFS）率分别为60.8%和51.8%，总生存（OS）率分别为95.7%和85.8%。通过单因素和多因素分析确定年龄、分级、Ki67指数、术后残留肿瘤和等效剂量（EQD2）对肿瘤预后的影响，发现只有残留肿瘤的存在才会影响肿瘤预后。年龄（p= 0.18）、分割（p= 0.34）、Ki67指数（p= 0.28）、EQD2剂量≥60 Gy （p= 0.12）对局部控制无显著影响。单因素分析发现，术后残留肿瘤的存在与LC （p= 0.01）和PFS （p= 0.04）的恶化有关。在5年和10年，GTR患者的LC率分别为92.9%和92.9%，肿瘤残留患者的LC率分别为46.7%和31.1%（图1）。同样，在存在总残留肿瘤的情况下，PFS率分别从5年和10年的81.1%和81.1%下降到43.5%和29%（图2）。然而，在单变量分析中未发现肿瘤残留对DMFS和OS的不利影响。
此外，在Cox回归分析中，术后大体肿瘤的存在与LC恶化相关（p= 0.02）。风险比为6.2（1.2-30）。PFS、DMFS和OS与任何因素无关。
讨论：
位于中枢神经系统的血管外皮细胞瘤/孤立性纤维瘤是非常罕见的间充质肿瘤。金标准治疗通常是手术——病理诊断和治疗。肿瘤的大小和位置是决定术后肿瘤残留状态的因素。在大多数患者中，术后经常观察到局部和区域复发和远处转移。放射治疗是减少局部复发的首选方法。HPC中放疗的结果主要来自回顾性系列，包括通过亚组分析对有和没有放疗的患者进行评估（表1）。在我们的研究中，我们旨在确定影响HPC/SFT诊断患者使用现代技术进行术后放疗的治疗结果的因素，以便获得更均匀的患者组。
在回顾性研究中，RT对生存结果的强烈影响尚未得到证实。据报道，在大多数系列中，辅助RT对LC有积极作用，但尚不清楚对OS的影响。在KROG18- 11研究中，133例患者接受了检查：5年和10年的OS率分别为97%和80%，LC分别为69%和51%。在48名未接受放疗的患者和85名接受放疗的患者的亚组比较中，10年辅助放疗时LC率从27.9%增加到63.4%，PFS从17.4%增加到39.6%。
然而，RT没有显示对OS的贡献。在最近发表的法国研究中，纳入了88例患者，其中32例添加了辅助RT。37例局部复发患者中，辅助放疗组10例。据报道，RT对LC （HR: 0.56）和PFS （HR: 0.5）的影响，但对OS结果的影响未被证实。在Lee等的回顾性研究中，52例患者中有39例患者接受了RT治疗。据报道，RT对LC、RFS和OS的影响具有统计学意义。强调的是，放疗对OS的积极作用在多年后变得更加明显。15年后，OS从13%增加到83%，增加了RT。本研究对44例接受RT治疗的HPC患者的资料进行了分析，中位随访时间为63个月。放疗后5年和10年的OS率分别为100%和85.8%，LC分别为68.7%和58.5%，PFS分别为60.8%和51.8%，我们的结果与近期的回顾性结果相似。事实上，我们的研究是由一个患者组组成的，其中应用了现代手术和RT技术，这被认为是我们比以前的回顾性研究获得稍微更好的生存结果的原因。
影响预后的另一个重要参数是术后残留肿瘤状态。许多研究都强调GTR是影响LC的最重要因素。在2020年发表的一篇综述中，收集了2000年以后的研究，计算出GTR患者5年的LC为84%，STR患者为38%。当单独检查接受RT和没有接受RT的患者时，报道称虽然辅助RT对STR患者LC的积极作用更为明显，但对GTR患者的LC也有影响。仅在2级HPC患者中观察到辅助放疗对生存的贡献。在Lee等人研究的45例接受GTR的HPC患者的亚组分析中，据报道，辅助RT的LC和OS结果更好。未接受RT和接受RT的患者的10年LC分别为44%和97%，OS分别为25%和79%。在KROG18-11亚组分析中，86例诊断为HPC的患者接受GTR后，LC较好，辅助RT，但未观察到对OS的积极影响。
GTR和RT患者的5年LC为93%，STR和RT患者的5年LC为61%。在我们的研究中，我们分析了44例诊断为HPC的患者，并在术后进行了RT，我们发现影响LC的唯一因素是存在术后残留肿瘤。在存在残余肿瘤的情况下，LC率在5年时从92.9%下降到46.7%，在10年时从92.9%下降到31.1% （p= 0.01）。同样，存在残余肿瘤的PFS在5年时从81.1%下降到43.5%，在10年时从81.1%下降到29% （p= 0.04）。Cox多因素回归分析发现，残留肿瘤对LC的影响有统计学意义（p= 0.02）。术后有肿瘤残留的局部复发率是无肿瘤残留患者的6.2倍，HR = 6.2（1.2-30）。然而，残留肿瘤对OS的影响尚未得到证实。调强放疗可以保护周围的关键组织，并对复杂靶体积确定更高的剂量。因此，它有助于增加局部控制而不增加毒性。2005年，Combs等人分析了25例在辅助期接受高精度RT的患者。他们报告说，与文献相比，他们在低毒性的情况下获得较高的存活率。5年和10年的总生存率分别为100%和64%。此外，在任何患者中均未观察到边缘失效。在最近由Gou等人发表的研究中，比较了20例接受IMRT的患者和22例在辅助治疗期间接受SRS治疗的患者，10年DFS分别为46%和27.5%。未纳入所有患者的结局结果。SRS组较高的失败率可以解释为与IMRT相比，SRS组的等效剂量较低，而与IMRT相比，SRS组的边缘外扩较窄，因此定义为小体积放疗。在最近一项由Xiao等人研究HPC辅助放疗的研究中，29例接受术后放疗的患者与37例仅接受手术的患者进行了比较。11例采用IMRT， 18例采用SRS治疗。虽然IMRT组的局部控制率高于SRS治疗组（72.7% vs. 50%），但没有发现统计学意义。同样，在无复发生存期和总生存期方面，IMRT和SRS也没有统计学上的显著差异。在我们的研究中，术后39例患者采用IMRT， 5例患者采用SRS治疗。IMRT中位剂量为60 Gy，分30次，SRS中位剂量为24 Gy，分3次。当计算生物等效剂量（a/b 10 Gy）时，放疗剂量和技术对生存结果没有统计学意义上的显著影响。该多中心研究采用回顾性设计，未对分子状态进行分析是本研究的不足之处。由于HPC/SFT罕见，患者数量少是本研究的另一个局限性。本研究的优势在于，所有分析的患者均经病理诊断为HPC/SFT，该队列仅由术后接受RT的患者组成，采用现代RT技术，并且可以评估患者的所有数据。
结论：
对绝大多数HPC患者，尤其是不能接受GTR的患者。均应行辅助放疗。在我们的研究中，术后肉眼残余肿瘤是影响辅助RT患者LC和PFS的唯一因素，但其对OS的影响未见。这可能是由于在放疗后出现复发的情况下再手术和/或再程照射的有效性。
总之，我们的研究表明，影响RT患者LC的最重要因素是存在术后残留肿瘤。存在残留肿瘤，并未对OS产生影响的原因，被认为是由于局部复发患者采用了有效的补救性治疗，如再手术、再程放疗，对转移患者联合全身治疗。此外，据认为，RT对OS结果的影响可以通过更长的随访期来证明。
