1.引言
放射外科传统上是一种高剂量、单次分割的治疗技术，已被发现对范围广的恶性和良性神经外科疾病极为有效(Leksell, 1951)。在单次治疗中提供高剂量放射治疗几乎没有出错的余地（leaves very little room for error），因此放射外科在治疗实施中保持着严格的准确性和精确管理的要求（ as a result radiosurgery maintains a requirement for rigorous accuracy and precision management in treatment delivery.）。(瑞典斯德哥尔摩Elekta Instrument AB)伽玛刀(GK)放射外科传统上通过使用许多小射野射束(取决于设备的型号，201或192根)的等中心收敛来实现这一点(through the use of isocentric convergence of many small beamlets)，以创建大的剂量梯度，而且固定在患者头部的刚性头架，定义出一个立体定向坐标系，该坐标系在患者头部和适合定位和靶向的伽玛刀等中心之间具有直接的机械联系。图像引导基于先期患者的影像，使用安装在患者头架上的基准系统来定位相对于立体定向参照系的解剖结构。
然而，放射外科的发展并没有随着伽玛刀的发明而结束。随着使用直线加速器替代伽玛刀进行放射外科的经验积累，对于某些临床情况(例如，肿瘤比放射外科的典型适应征要大，或直接毗邻敏感危及器官[OARs]的肿瘤)，将总剂量分为几个部分(大分割立体定向放射治疗[HSRT])具有一些潜在的优势。具有类似的杀伤肿瘤效果，并进一步降低对正常组织的毒性。直线加速器的经验也证明了室内成像技术的潜在优势，可以在不使用刚性头架的情况下实现准确和精确的患者定位，从而实现实用的大分割方案。已经开发了几种用于患者固定和图像引导的技术，可以在不影响GKRS历史精度特性的情况下使用伽玛刀进行大分割治疗。本章探讨了使用Perfexion型伽玛刀和Extend™系统(Elekta Instrument AB，斯德哥尔摩，瑞典)以及伽玛刀ICON的无框架图像引导HSRT技术，重点介绍了每种系统的技术、优点和局限性，以及每种系统支持的工作流程的灵活性。其他潜在的HSRT平台将在后续章节中探讨。
2.传统伽玛刀放射外科--单次分割先验图像引导放射外科
2.1固定
传统的伽玛刀放射外科是使用一个刚性的立体定向框架来进行的，该框架被放置在患者的头部周围，并使用四个插入患者颅骨外表的钉子进行固定。框架安装通常在放射外科中心附近的一个小手术室进行，根据需要使用局部麻醉剂对针尖处进行麻醉。其他中心更倾向于在局部麻醉的基础上使用轻度镇静。
通过设计和定义，立体定向框架定义了一个称为Leksell坐标系的坐标系，其原点为患者头部的上方、后部和右侧，并向患者头部的左侧(+X)、前部(+Y)和下方(+Z)递增。在Perfexion型的情况下，Leksell框架通过适配器机械地安装到伽玛刀的治疗台上(图1)，因此框架定义的立体定向空间与伽玛刀本身的坐标之间存在机械对应关系。
2.2图像引导
传统放射外科的图像引导是先于手术本身发生的。安装框架后，患者通常立即被送往治疗定位成像。根据适应证，检查方式包括MR、CT和/或双平面血管造影。图像被链接到立体定向坐标系使用模式特定的指示框，在成像过程中附加到立体定向框架。指示框在结果图像中产生基准标记，一旦它们在治疗计划系统中注册，就允许在立体定向坐标空间中引用患者大脑解剖结构中的任何点(图2 a, b)。在安装框架之前获得非立体定向图像(通常包括MR和/或PET)是可能的，但必须共同注册到一个立体定向图像检查是有用的。
3.传统伽玛刀SRS技术应用于IG-HSRT的局限性
传统的GK-SRS框架有一些局限性，这限制了它在HSRT治疗中的实用性。最明显的是框架安装的过程是侵袭性的:固定钉被插入到颅骨的外表，在患者的头部和治疗机器之间创建一个刚性的机械接口。此外，框架和患者颅骨之间的这种刚性联系对于用于定位和靶向的坐标系统的创建至关重要，其中的任何更改都将使现有的治疗计划无效。第二个限制是图像引导是先验的。这意味着任何框架和患者颅骨之间的刚性联系的变化都需要新的影像检查来重新建立患者相对于坐标系的解剖位置。除了患者满意度固有的缺点之外，让刚性头架戴上几天也有技术上的限制。单纯存在刚性头架并不能保证刚性固定。在治疗过程中，头架的位置可能发生微妙的变化，每日测量将谨慎地排除这些微妙的系统误差(通过数字探头或基于图像的测量)。
4对伽玛刀IG-HSRT的要求
4.1对准确度和精度的要求
大分割固定系统最关键的组成部分是它可以可靠地重复定位三维空间中每次分割治疗的等中心，并且这种定位必须在每次分割治疗的过程中保持有效。这项协定工作（tenant）是SRT安全可行的基础。一般可接受的等中心位移公差是小于1mm的非系统误差。尽管对这种耐受性的定义有些武断，但有证据表明，坚持会导致较好的局部控制。对于单次分割情况，假设的“金标准”是，刚性立体定向头架在相对较短的时间内提供了优越的固定性能，以实施放射外科治疗。由于肿瘤和大脑中敏感的OAR之间的几何距离很小，任何图像引导的大分割立体定向放射治疗(IGS -HSRT)系统都不能偏离单次分割标准太远。
4.2对患者接受程度的要求
一个可能被忽视的刚性固定的组成部分是，它必须是患者能合理耐受的。患者满意度已成为医疗保健的一个关键组成部分，而其他分割放疗方法(即妇科近距离放疗[ gynecologic brachytherapy])已导致一些患者出现心理社会障碍，这被认为与对在分割之间放置的工具感到不适有关(be related to the discomfort of the applicator left in place between fractions)。任何限制患者不适感的IG-HSRT系统也会导致较少的分割间和分割内运动（o less inter- and intrafraction motion），需要更少的分割内治疗休息时间（require less intrafraction treatment breaks），并有更快的患者日常安排（have faster daily patient set up）。
4.3对一些潜在扩大的适应证的要求
传统的单次分割伽玛刀放射外科是一项非常成功的技术，1968年至2019年期间，全球有超过130万名患者接受了治疗，仅2019年就有9.5万名患者接受了治疗(Leksell伽玛刀协会，2019年)。一个成功的大分割伽玛刀治疗系统需要一个基本原理，在现有系统已经有效管理的基础上扩展适应证。可靠的GK固定化和大分割方法具有很大的潜力。如其他章节所述，HSRT将扩大SRT的范围，允许在先前因邻近正常组织耐受而接受常规分割放射治疗的解剖部位进行放射外科治疗。此外，一些颅内肿瘤也有可能具有显示在多次分割放射外科治疗下局部控制改善的生物学。
5.历史上对大分割放射外科治疗的尝试
在伽玛刀亚专业内部和外部都有各种各样的历史尝试，以创造可以允许大分割的方法。本节总结了构成现代GK-HSRT基础的一些历史性尝试。
5.1拖延（PROTRACTED）头架的应用
1990年代初，Simonová首次报道了该方法的可行性，作为一种仅利用现有设备即可实现大分割立体定向放疗的方法。他们报告了48名接受头框安装的患者，然后每天进行一次治疗，持续2至6天。该方法被认为是可行的，耐受性好，相对安全。然而，患者在治疗期间住院，这是一种昂贵的治疗选择。此外，患者报告的结果不包括在该报告中。报道了类似的“分散剂量（split-dose）”方法，其中总的SRS剂量被分成两个相等的分割。患者接受头架安装、成像治疗计划，然后在第一天晚上进行第一次治疗，大约14-15小时后进行第二次治疗。该研究的作者报告说，与早期接受单次分割SRS的队列相比，接受两次分割SRS的患者具有良好的耐受性，并显示出较小的生存获益。然而，作者警告说，在整个手术过程中，框架可能会发生移位。
5.2可移动框架系统
TALON颅骨固定系统(Nomos Corp.， Sewickley, PA)是一种可拆卸的框架系统，可以通过连接插入患者颅骨的底座螺钉将颅骨固定到头部框架上。这些螺钉连接到TALON系统，允许固定后对颅骨进行微小的调整。螺钉在分割治疗之间被留在原位(通常是2到5天)。Salter等人报道了TALON系统的位置精度，并估计95%的分割之间的真实等中心位置将落在计划等中心位置的1.55 mm内。患者对TALON系统耐受良好;然而，9例患者中有3例在螺钉部位发生感染，2例患者在分割之间出现螺钉松动，需要重新紧固。TALON系统没有在伽玛刀SRT环境下进行尝试。
5.3可重复定位的框架系统
在过去的15年里，开发了多种可重复定位的头架系统。这包括用于放射外科注册的刚性框架，它没有侵袭性地附着在患者身上。例如使用咬块、头带、热塑性面罩、光学跟踪或某些组合的系统。在所有病例中，重要的特征包括相对简单的非侵袭性方法，将患者置于与治疗计划时的位置相对应的可重复治疗位置。
6放射外科机载图像引导的历史发展
放射治疗室内图像引导系统的发展是一项重要的发展，它提高了病人被置于正确治疗位置的准确性和精确性。这些系统主要是为基于直线加速器的放射治疗而设计的，很快就适应于放射外科的使用。系统由简单的2D MV射野成像系统（portal imaging systems）演变而来，该系统使用暴露于治疗射线束的胶片(后来是平板探测器)，允许临床医生验证是否靶标在准直野内。非晶硅平板探测器（amorphous-silicon flat-panel detectors）的发明促使人们尝试将治疗机本身用作兆电压锥形束CT系统。kV-CBCT系统采用x射线管和与LINAC治疗束垂直安装的探测器开发。双天花板/地板安装立体kV x射线系统是专门为放射外科应用开发的。
上述直线加速器的发展既是为了颅内适应证，也是为了颅外立体定向和非立体定向适应证，因为立体定向头架是一种成熟的、经过良好验证的颅内放射外科技术。然而，如前所述，某些临床情况下大分割增强能力在被认为是有利的。为此，玛格丽特公主医院的David Jaffray团队开发了一种kV-CBCT系统，他们成功地将其与伽玛刀Perfexion集成在一起。该系统使用一个传统的90千伏安的旋转阳极x射线管和一个相反的探测器。该系统由一组垂直支架支撑，这使得系统可以从Perfexion防护门上方的停机位置转换到患者和防护门之间的成像位置。旋转轴允许系统旋转210°进行成像。各向同性体素分辨率(1mm或0.5 mm)可在25.6 × 25.6 × 19.3 cm的重建视场中实现。
7.7 .伽玛刀Perfexion型Extend系统
虽然前一节总结了为探索GK IG-HSRT的选择而进行的工作，但在实践中，允许大分割伽玛刀放射外科治疗的第一个临床可用的商业解决方案是Extend系统。伽玛刀Extend系统通过硬腭和上颌牙的吸出牙模，使头部的可重复性、无框立体定向固定成为可能。该系统消除了框架放置所需的手术干预，并且在分割治疗之间没有设备留在原位，而留在原位可能导致疼痛或成为感染灶。
8 使用 GAMMA KNIFE ICON™进行IG-HSRT
Extend系统被证明是实现大分割伽玛刀技术的一种实用方法，尽管有些麻烦。然而，相对于在基于LINAC的放射外科中常规使用的类似系统该系统的范围和功能是有限的。认识到Extend系统本身并不是最佳解决方案，伽玛刀制造商Elekta仪器公司开始了一个研发周期，旨在解决Extend系统在IG-HSRT中的一些缺点。特别是，他们重新设计并商业化了多伦多大学创建的原型，并创建了一种新的治疗解决方案，具有在治疗前和治疗期间验证和监测患者位置的综合能力。这最终导致了一个新的伽玛刀平台，Icon伽玛刀。伽玛刀Icon取代了旧的Extend系统作为伽玛刀IG-HSRT解决方案。新系统抛弃了笨重的基于牙印的框架，支持热塑性面罩固定；而它也包括改善单次分割G型头架的治疗功能。
8.13.ICON型伽玛刀的局限性
Icon系统在伽玛刀平台上对IG-HSRT程序的支持方面有了重大改进。然而，它并非没有局限性。
8.13.1支持多个单次分割的工作流程
基于面罩治疗的一个常见工作流程是使用多个单次分割治疗患者的多个小病变。使用热塑性面罩，使得这一工作流程切实可行；然而，目前的治疗计划系统并没有提供创建一个全面的治疗计划的方法，而只是选择对哪些靶标在哪些治疗阶段进行治疗（at present the treatment planning system provides no way to create a comprehensive treatment plan and simply select which targets to treat on which treatment sessions.）。相反，个别治疗必须人工重新计划，并通过治疗过程中累积的剂量来评估总剂量（ Instead, individual treatments must be replanned manually and the total dose evaluated by accumulating dose as treatments progress.）。
8.13.2放射生物学效应
治疗计划系统的剂量累积功能通过简单的剂量相加计算总剂量，而不使用任何放射生物学模型（The dose accumulation functionality of the treatment planning system calculates total dose by simple dose addition, not through the use of any radiobiological model.）。这就提出了如何管理不同的多次治疗和再程照射场景的问题(This brings up the question of how to manage various multi-session and reirradiation scenarios)。
8.13.3伽玛刀IG-HSRT的未来:伽玛刀Lightning治疗计划的进展
伽玛刀治疗计划历来采用正向计划技术。操作治疗计划软件的个人负责手动放置等中心，在此过程中确定等中心的数目和准直器尺寸、相对等中心加权和处方等剂量线。留给个人作实际的治疗权衡，如可接受的适形性和剂量下降与治疗时长（Gamma Knife treatment planning has historically utilized a forward-planning technique. The individual operating the treatment planning software was responsible for manually placing isocenters, in the process determining the number and collimator sizes of isocenters, relative isocenter weighting, and prescription isodose lines. Practical treatment tradeoffs such as acceptable conformity and dose falloff versus treatment time were left up to the individual.）。
Icon平台的开发和使用灵活的工作流程执行IG-HSRT程序的能力使适应性放射外科治疗的想法成为现实。更频繁的治疗计划反过来将受益于更加自动化和一致的治疗计划范式。虽然最近版本的伽玛刀治疗计划系统包含了自动放置等中心的功能，然后根据剂量指标(如适形性、选择性和出束时间)优化治疗(While recent versions of the Gamma Knife treatment planning system have included functionality to automatically place isocenters and then optimize treatments against dose metrics such as conformity, selectivity, and beam-time)，但该系统还没有包含基于剂量-体积约束和目标的完整逆向计划解决方案。
历史上有几次尝试为GKRS创建这种全功能逆向治疗计划解决方案；然而，(除了少数例外)这些并没有被商业采用。医科达公司（Elekta Instrument, AB），最近(在本文发表时)宣布了Gamma Plan Lightning的可用性，其中包括此功能。
新的治疗计划算法通过三个步骤进行。
第一步是等中心放置，这取决于对预定靶区的勾画。一旦放置了等中心，它们就会保持固定。
放置等中心后，基于线性计划模型的优化算法试图通过优化单个扇区持续时间来找到最能满足各种剂量/体积和其他治疗计划目标和约束的解决方案（After isocenter placement, an optimization algorithm based on a linear programming model attempts to find a solution that best meets various dose/volume and other treatment planning objectives and constraints by optimizing individual sector durations.）。
最后，靶点排序步骤将这些单独优化的扇区持续时间重新组合成可交付的靶点（Finally, a shot-sequencing step recombines these individually optimized sector durations into deliverable shots.）。
重要的是，该算法可以将实际治疗考虑因素，如将出束时间纳入优化，以及更传统的作剂量/体积目标/约束（the algorithm can include practical treatment considerations such as beam-on-time into the optimization as well as more traditional dose/volume objectives/constraints）。该算法的早期测试报告了快速(中位数时间5.7秒)的优化时间，相同或更好的治疗计划指标，与制造商分发的当前一代计算机硬件上的传统正向计划相比，出束时间降低了2-3倍(Sjolund等人，2019)。lighting系统还将包括轮廓勾画的改进，确定多个靶标处理顺序的能力，以及对备份和恢复等后端功能的改进（The lightening system will also include improvements in contouring, an ability to determine the order in which multiple targets are treated, as well as back-end improvements for functions such as backup and recovery.）
9.结论
与前几十年相比，放射外科有了显著的发展，包括伽玛刀平台在内的现有手术输送平台的进步引领了放射外科的发展。放射外科已经变得更加灵活，从严格的单次分割模式扩展到包括各种多次分割的治疗策略。伽玛刀平台已经发展到充分利用技术，使这种灵活性成为可能，而不必牺牲精度和准确性，使伽玛刀成为放射外科的“金标准”。未来的改进可能集中在放射生物学方面的考虑，这将允许进一步定制伽玛刀IG-HSRT和真正个性化的放射外科医疗。
