《Radiation Oncology》 杂志2024 年3月29日在线发表德国University Hospital Heidelberg,的Mike Ton, Maximilian Deng, Eva Meixner,等撰写的《光子、质子和碳离子放射治疗颅内孤立性纤维瘤/血管外皮细胞瘤的疗效和毒性。Efficacy and toxicity of photon, proton, and carbon ion radiotherapy in the treatment of intracranial solitary fibrous tumor/ hemangiopericytoma 》（doi: 10.1186/s13014-024-02434-5. ）。
背景:
中枢神经系统的孤立性纤维性肿瘤(SFT)是罕见的，治疗方案还没有很好的确定。本研究的目的是评估放疗(RT)和再程放疗(re-RT)治疗新生颅内SFT和复发性颅内SFT的临床效果。
中枢神经系统(CNS)的孤立性纤维瘤(SFT)是一种纤维性肿瘤，通常起源于硬脑膜。由于命名方法不一致，很难确定SFTs的真实发病率和患病率，但之前的研究表明，SFTs占所有中枢神经系统肿瘤的比例<1%。直到2021年世界卫生组织(WHO)对中枢神经系统肿瘤的最新分类，SFTs被认为是一种不同于正式已知的血管外皮细胞瘤的肿瘤实体。
然而，病理学家发现，在许多情况下，由于组织和免疫化学特征非常相似，非常困难区分这些肿瘤实体的组织学。在2016年的CNS WHO分类中，承认两者代表同一肿瘤实体，在2021年的CNS WHO分类中，最终确定了SFT的名称，并完全忽略了血管外皮细胞瘤一词。
SFT的影像学特征与脑膜瘤相似，因为这两种肿瘤实体在磁共振成像(MRI)和计算机断层扫描(CT)图像中都具有增强的脑膜生长特征，导致诊断困难[Difculty in diagnosis results from close radiographic features to meningioma, since both tumor entities share meningeal growth with contrast enhancement in both magnetic resonance imaging (MRI) and computer tomography (CT) images]。肿瘤活检和病理可以提供明确的诊断。目前的2021年WHO分类划分了3个不同的分级，旨在成为一种预后指标，级别越高，总生存期和无进展生存期(OS, PFS)越短。SFTs的罕见性导致有关最有效治疗策略的证据缺乏，并使具体的治疗建议具有挑战性。
手术似乎是SFTs治疗的主要领域，最近的研究支持大体肿瘤全切除(GTR)作为OS和PFS的主要预测因素。Kim等特别报道GTR患者的平均OS为293.9个月，而肿瘤次全切除术(STR)患者的平均OS为151.4个月(p=0.012)。
常见的做法是手术后再行术后放疗(PORT)，特别是在仅能达到STR，而肉眼肿瘤组织留下的情况下。然而，PORT的有效性仍然存在争议:有证据表明局部控制率较高，但对OS没有影响。
这可能是因为肿瘤有转移倾向，特别是Sung等注意到PORT的1年、5年、10年和15年复发率分别为0.0%、0.0%、55.5%和70%，未PORT的1年、5年和10年复发率分别为7.7%、55.1%和73.1%。其他研究支持较长PFS和较长OS，并添加PORT ， Shiariti等发现较长平均OS(254个月vs 154个月;p=0.2)，无复发间隔(95个月vs 70个月)。
另一方面，Xiao等报道手术加PORT(立体定向放射外科(SRS)和调强放疗(IMRT))的患者生存率不高，手术加PORT组的局部控制率为58.6%，而单纯手术组为67.6% (p=0.453)。
由于SFTs具有较高的复发倾向，补救性治疗也是当前研究的一个活跃领域。颅内再程照射(re-RT)具有很高的毒性和不良事件风险，特别是当需要增加剂量时。幸运的是，现代放射技术和模式可以为复发性SFTs患者提供更广泛的再程放射治疗选择。质子放疗实现了高精度的能量沉积和对周围危险组织器官(OAR)的优越保留。碳粒子放射治疗(C12-RT)甚至比质子更能显示出这些特征，与光子或质子相比，它能更好地保护邻近组织，并具有更高的相对生物效应(RBE)。
在这项回顾性医疗模式研究中，我们旨在探讨海德堡大学放射肿瘤系放射治疗治疗SFT的肿瘤学有效性和毒性。使用不同的辐射方式和辐射剂量范围，在初级和补救环境中收集连续病例进行PORT。
方法:
本回顾性研究分析了2000年至2020年间海德堡大学医院接受放疗(RT)治疗颅内SFT的患者(“初级组”)的疗效和毒性。我们进一步分析了该队列中肿瘤复发并在我院接受再放疗的患者(“再程放疗组”)。初级组中位随访时间为54.0个月(0-282)，再程放疗组中位随访时间为20.5个月(0-72)。放疗方式包括三维适形放疗(3D-CRT)、调强放疗(IMRT)、立体定向放射外科治疗(SRS)、质子放疗和碳离子放疗(C12-RT)。根据RECIST 1.1标准分析有效率。
患者人群
我们对海德堡大学医院放射肿瘤科干预后(手术或活检)放疗的颅内SFTs进行了回顾性、单中心分析。在2000年6月至2020年10月期间进行放射治疗。我们纳入了手术切除后接受辅助放疗或活检的初始诊断(primary初级组)和复发和重复手术后的补救性放疗(再程放疗re-RT组)患者。海德堡大学伦理委员会(#S-494/2021)批准了该研究的伦理批准。
在治疗之前，每位患者都接受了肿瘤位置的专门MRI扫描，由认证放射科医生评估，以评估大体切除情况。根据诊断时CNS WHO的现行分类进行病理分级，涵盖2000年、2007年、2016年至2021年的CNS WHO分类。
治疗计划
根据所使用的照射技术，使用定制的热塑性面罩固定患者，并进行治疗计划，获得对比造影剂层厚为3 mm的模拟CT扫描。颅脑磁共振成像(cMRI)与计划CT扫描融合以描绘目标。总肿瘤体积(GTV)包括肉眼可见的肿瘤和/或切除腔。临床靶体积(CTV)包括考虑所有可用信息(手术报告、术前和术后影像)的潜在显微扩散。根据辐照方式的不同，计划靶体积(PTV)增加了1-5 mm的各向同性边缘外扩，以考虑几何不确定性和物理不确定性。
治疗功能
采用光子调强放疗(IMRT)、三维适形放疗(3DCRT)和射波刀立体定向放射外科治疗(SRS)。粒子治疗采用质子或碳离子(C12)放射治疗，根据国际通行的临床标准，假设质子辐照的RBE为1.1。对于碳离子再程照射，采用局部效应模型I (LEM I)计算生物剂量，α / β比值为2。在所有病例中，照射和再程照射方式均基于肿瘤委员会的决定和机构协议。C12-RT通常是再照射的首选，因为它能够更好地保护周围的健康组织，同时获得更高的放射生物学剂量。
结果评价
大多数患者在海德堡大学医院接受随访，包括临床检查以及RT完成后6-8周的对比增强MRI扫描。每隔3- 6个月重复一次。局部控制(LC)被定义为治疗原发灶无进展性疾病，使用实体瘤反应评价标准(1.1版)对治疗反应进行评分。治疗反应分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、病情稳定(SD)和病情进展(PD)。从第一次放疗到最后一次随访或死亡，对OS进行监测。再程照射时，OS从第二次放射治疗开始计算。无进展生存期(PFS)同样是从第一次放射分割计算到肿瘤复发，无论复发是野区内还是野区外，或死亡。局部无进展生存期(LPFS)的定义是从放疗开始到第一次野内复发。根据不良事件通用术语标准5.0 (CTCAE v5.0)对治疗相关毒性进行评估和分类。
结果:
初级组34例(f: 16;m:18)，再程放疗（ re-RT）组包括12例患者(f: 9）;总缓解率(ORR)为38.3% (N = 11)，完全缓解率(CR)为32.4% (N = 11)，部分缓解率(PR)为5.9% (N = 2)。5.9% (N = 2)的患者确诊疾病稳定(SD)， 41.2% (N = 14)的患者确诊疾病进展(PD)。14% (N = 5)患者失访。re-RT组CR 25.0%， PR 17.0%， PD 58.0%。初级组的1、3、5年无进展生存率分别为100%、96%和86%，而再程放疗组的1、3、5年无进展生存率分别为81%、14%和14%。初级治疗背景下，与光子治疗(N = 18)相比，粒子照射(N = 11)复发的可能性较低(OR = 0.038;p = 0.002)，与< 60.0 Gy 的(N = 14) 相比，剂量≥60.0 Gy 的(N = 15)复发的可能性较低(OR = 0.145;P = 0.027)。女性肿瘤复发风险高于男性的(OR = 8.07;p = 0.014)，男性的PFS中位数为136.3个月，而女性的为66.2个月。
讨论：
由于中枢神经系统的SFTs极为罕见，关于治疗策略的证据非常有限。如引言所述，最近的研究和荟萃分析显示了PORT的有利结果。这项回顾性医疗模式研究旨在探讨基于患者特征和治疗方式的结果。据我们所知，该分析代表了文献中接受质子和C12放射治疗的最大患者队列。
然而，由于患者数量仍然有限，而且我们的研究是回顾性的，因此无法得出明确的因果结论。因此，这里发现的证据只能给临床实践提供有限的指导性指导。在此，我们将我们的数据放在现有文献的背景下，试图推断出对我们的患者治疗有意义的结论。我们的生存结果与早期的研究基本一致，这些研究已经支持放疗作为一种有效的辅助治疗方式与术前手术相结合。具体而言，Lee等报告了接受PORT治疗的患者与未接受PORT治疗的患者相比有较长的LC和OS率(5年LC率为97% vs 44%;HR 0.05 p=0.002;10年期OS率分别为83%和25%;HR 0.2 p=0.008)。
初级SFTs治疗5年后的总生存率为96.0%，非常好，其他研究也报告了类似的生存率。另一方面，我们的分析显示，复发性SFTs的预后相当差，生存率很低(3年后14.0%)。由于缺乏关于复发性SFTs补救治疗的资料，至今尚不清楚理想的治疗方法。我们的研究结果表明，补救性放射治疗似乎是再治疗的一种选择，因为急性毒性似乎是可容忍的，没有任何毒性阻止或延迟放射治疗。特别是在我们的患者队列中，re-RT期间的毒性耐受良好，只有48.6%的患者报告了I级毒性(41.2%的患者报告了疲劳和头痛，35.3%的患者报告了红斑等)。
有文献表明，超过60.0 Gy的累计放射剂量有利于提高局部控制率，Ghia等认为，PORT≥60.0 Gy时，局部控制率较好(HR 0.12 [0.01-0.95] p=0.045)。我们的研究强调了这一发现，当放疗剂量≥60.0 Gy时，局部复发率较低，但没有显示出显著性(p=0.390)，这可能是由于患者数量有限。有趣的是，当分析复发率数据时，包括野外和野内的复发率，辐射剂量≥60.0 Gy的复发风险显著低于辐射剂量<60.0 Gy (OR=0.145;CI (0.029;0.742);p = 0.027)。反过来，这可能反映了更好的局部控制和对原发肿瘤的更有效的治疗，以及在治疗领域内外转移和复发的可能性更低。我们研究的一个中心问题是不同放射方式的有效性，特别是碳离子和质子粒子放射治疗。关于这些辐射方式的研究非常少，仅限于个案研究。
粒子放射治疗，特别是在初级背景下，由于剂量递增的可行性，似乎产生了极好的反应率。质子治疗的10例患者中只有1例发生了野外复发，而用C12 -离子治疗的1例患者没有复发。局部控制似乎明显优于标准光子治疗。据我们所知，仅有1例关于眼眶血管外皮细胞瘤复发状态下质子放疗的报道。与光子相比，质子和C12 -离子的显著优势在于更陡的剂量梯度，这使得在接近危及器官(即视交叉、脑干、视束等)的情况下以及再程放射治疗的情况下都可以使用较高的剂量。这反映在我们的数据中，与常规的光子治疗相比，粒子放疗患者至少可以达到60.0 Gy的剂量比例更高。
同样，只有一例颅外血管外皮细胞瘤经C12-RT治疗后复发的病例研究。在我们的研究中，大多数患者在补救背景下接受了C12-RT, 1年LC率为68.6%，中位PFS为12.0个月。文献探讨补救背景下多采用光子治疗;Sheen等调查了SRS治疗，报告5年LC率为76.0%，中位PFS为21.0个月。他们研究的平均肿瘤体积为8.8 ml，而我们患者的平均GTV为43.0 ml。仅这一点可能表明我们的队列存在阴性选择，并至少为我们较差的结果提供了可能的解释。患者的治疗前也与我们的研究不具有可比性，有的患者只接受了手术，复发后才接受了SRS治疗，有的患者在首次明确放疗后接受了SRS治疗，有的患者在手术和放疗后接受了SRS治疗。在我们的研究中，所有患者都接受了手术干预和放疗，然后用C12或光子进行再程放疗。
根据定义，SRS治疗仅适用于肿瘤体积小的患者。由于C12离子具有更高的线性能量传递(LET)，并且与质子类似，具有更高的剂量一致性和更陡峭的剂量梯度，因此可以保护周围组织，因此C12离子具有更高的RBE，为re-RT提供了一种选择。虽然我们的数据显示，C12-RT与光子RT在恢复性RT中的中位PFS(12.25个月vs 27.5个月)没有显著缩短，但我们仍然有信心至少进一步研究离子放疗，特别是在恢复性情况下，以获得C12-RT的更大证据。
如背景部分所述，人们普遍认为切除术程度(GTR vs STR)是影响SFT患者生存时间的主要因素。这在我们的研究中无法得到证实，因为我们考虑了外科医生给出的切除或活检的切除程度(EOR)，以及我们自己对术前RT MRI成像是否有大体肿瘤残留(GTR vs STR)的评估。两者与肿瘤复发无显著相关性(p=0.682;p = 0.450)。一个可能的解释是我们的病人数目有限。对于复发情况下的再程放疗前（pre-re-RT ）MRI，我们可以发现11/12的患者有肉眼可见的肿瘤残留/复发，其中8例有重复手术。这并不奇怪，因为重复手术(特别是在放疗后)的难度和风险要大得多，必须更保守地进行以避免并发症。复发性SFT患者的EOR与肿瘤复发风险无相关性(p=1.000)。这也可能是由于不同的肿瘤生物学，较高的复发倾向和小的患者样本量。与大多数高剂量脑辐射一样，脑组织放射性坏死(RN)的风险很大，尤其是在再程放射治疗后。文献将辐射诱导对比增强(radiation induced contrast enhancement, RICE)描述为在形态学上描述RT后脑组织的对比增强，包括血脑屏障病变、假性进展甚至RN（放射性坏死）。由于只有神经外科和病理学可以安全地区分不同的RICE病变，但对于患者来说并不总是安全的-特别是在多次手术后-明确的诊断和治疗已被证明是困难的。根据症状严重程度，已知地塞米松抗脑水肿治疗可减轻轻度症状和RICE，贝伐单抗(一种VEGF抑制剂)治疗可作为RN的治疗选择。
在我们医院的再程放疗过程中，有4例患者发生RICE，需要开始抗脑肿治疗。地塞米松作为初始治疗措施在我们的4例患者中有3例得到缓解，症状并不严重。不需要贝伐单抗治疗，仅通过地塞米松治疗即可缓解症状和降低RICE。我们的数据表明，女性总体上表现出比男性更高的肿瘤复发风险。尚不清楚这一发现。然而，早期的外科研究也表明，女性与较差的预后相关。潜在的生物或社会因素可能使女性更容易出现更糟糕的结果。展望未来，我们建议在未来的研究中进一步研究性别差异。
当前研究的局限性包括其回顾性特征和有限的患者人数以及异质性治疗技术和应用剂量。值得注意的是，本回顾性研究中没有进行新的病理评估。这是我们研究的一个局限。近年来新的病理发现缩小了分类范围并完善了分类方法。我们接受了世卫组织的等级，没有按照当时的世卫组织标准重新分类。我们的数据支持了目前的共识，并且表明WHO 3级SFTs比WHO 2级肿瘤具有更高的复发风险，尤其是肿瘤野内复发的风险。缺乏重要性可能是由于患者数量有限。
结论:
数据提示RT是颅内SFT的有效治疗选择，具有较高的LPFS和PFS率。放射剂量≥60 Gy可能与较低的肿瘤复发率相关。初级治疗（primary）情况下，粒子治疗可能与较低的复发风险相关，这可能是由于较高的RT剂量应用的可行性。
术后放疗是一种有效、安全、生存时间长的治疗方法。我们进行了第一次回顾性医疗模式研究，包括质子和碳离子放疗的患者。我们的数据显示，在初次放疗中，当剂量≥60 Gy且复发风险较低时，结果显着优越。此外，在本研究中，粒子放疗的复发率明显较低，可能是由于更高剂量的可行性。补救性放疗后的无进展生存期明显短于原发性情况。C12再程照射可能是一种可行的治疗方式，特别是在肿瘤体积较大的情况下。较低的生存率可能是由于阴性选择的患者群体靶标体积大，应进一步探讨。
