《Clinical & Translationanl Oncology》杂志 2024年12月 16日在线发表土耳其Cemil Tascioglu City Hospital,的Berna Akkus Yildirim , Caglayan Selenge Beduk Esen , Omer Faruk Pekgoz等撰写的《立体定向放射外科与分割放疗对比治疗大前庭神经鞘瘤：FSRT应该是首选治疗方法吗？Stereotactic radiosurgery vs. fractionated radiotherapy for large vestibular schwannomas: should FSRT be the preferred treatment?》（doi: 10.1007/s12094-024-03790-0.）。
前言：
探讨前庭神经鞘瘤（VS）治疗中局部控制（LC）的分割治疗及预后因素的影响。
前庭神经鞘瘤（Vestibular schwannoma， VS），又称听神经鞘瘤，是第三种最常见的非恶性颅内肿瘤。通常，肿瘤单侧发生，是成人最常见的轴外后颅窝肿瘤。它们也占桥小脑角肿瘤的80%以上。大多数患者就诊时表现为单侧感音神经性听力损失（94%）和耳鸣（83%）。前庭症状眩晕和不稳定的频率差异很大（17-75%的患者），但它们可能被低估了。大的肿瘤可引起三叉神经和面神经病变以及脑干受压迫和脑积水。对于小的无症状肿瘤，通常首选保守方法，包括定期核磁共振成像（MRI）和听力学检测。然而，如果VS显示出生长或神经功能恶化的迹象，则考虑采用显微手术（MS）或放射外科治疗。目前，对于有脑干受压迫的放射影像学或神经病学征象的大肿瘤，MS的死亡率较低，但仍存在听力损失和面神经麻痹等严重神经病学后遗症的风险。
以停止肿瘤生长为目的的单次立体定向放射外科治疗（SRS）和分割立体定向放疗（FSRT）是最常用的非侵袭性替代治疗方式。比较单次放射外科和分割放射外科治疗VS的有效性的研究数量有限，尚不确定哪种分割方案（SRS vs . FSRT）在治疗VS中提供更有效的局部控制，因此，本研究的主要目的是评估分割治疗 对局部控制VS的影响，我们还旨在确定其他预后因素对局部控制的影响，并比较SRS和FSRT与这些因素的相互作用。
方法：
回顾性收集2015年1月至2023年9月接受立体定向放射外科治疗的104例前庭神经鞘瘤患者的病历。SRS使用射波刀®机器人直线加速器进行。本研究的主要终点是LC率。在适当的情况下，使用卡方检验或Fischer精确检验来比较采用不同分治方案治疗的小肿瘤（< 20cc）和大肿瘤（≥20cc）患者的进展率。
病人的选择
回顾性收集2015年1月至2023年9月经磁共振成像（MRI）诊断并行立体定向放射外科（SRS）治疗的104例前庭神经鞘瘤患者的病历。所有患者在神经外科医生、放射肿瘤学家和放射科医生的多学科小组（MDT）会议上进行讨论。所有病变按照KOOS分级系统进行分割。病变正在扩大，并引起神经系统症状，决定通过手术或SRS治疗。MDT根据肿瘤大小、肿瘤位置、听力状况、患者的合并症和偏好以及是否引起症状来决定手术和SRS。接受SRS治疗并有随访资料的患者纳入本研究，无随访资料的患者排除在本研究之外。
立体定向放射外科治疗
使用Cyberknife®机器人直线加速器（Accuray, California）对所有患者进行SRS。每位患者舒适地固定在射波刀治疗台上。肿瘤被划定为GTV，未产生PTV边缘。关键结构也被勾画出来。所有由Multiplan 4.6生成的方案均通过肿瘤覆盖率、均匀性指数（HI）、适形性指数（CI）和器官危及剂量限制进行评估。处方剂量和分数由医生自行决定。计算EQD2用于肿瘤控制，α/β值为2.97 Gy。以3 Gy和α/β值计算EQD2的晚期毒性。
随访
前两年每6个月进行一次听力测试和磁共振成像（MRI）评估治疗效果，然后每年进行一次。毒性数据从患者的医疗记录中收集。本回顾性研究按照赫尔辛基宣言的原则进行，并获得每位患者的知情同意。该研究已获得机构伦理审查委员会的伦理批准（22.07.2014 /14）。
统计分析
所有统计分析均使用社会科学统计软件包（SPSS） 24.0版本进行。描述性分析采用非正态分布的数值和序数变量的中位数和范围。本研究的主要终点是LC率。次要终点是疾病进展的预测因子。年龄、肿瘤体积、分割方案、SRS剂量（EQD2）、KOOS分级和SRS治疗后6个月肿瘤消退被定义为预测进展的变量。卡方检验或Fischer精确检验（如适用）用于比较不同组之间的LC和进展率。Fischer精确检验用于比较采用不同分离方案治疗的小肿瘤（< 20cc）和大肿瘤（≥20cc）患者的进展率。
结果：
处方总剂量中位数为18 Gy（范围12 -30 Gy）。中位随访54.8个月（范围3.4-111.9个月），12例（12%）患者病情进展。49例（47%）患者肿瘤缩小，43例（41%）患者病情稳定。在所有队列中，3-年 LC率为89%，在接受SRS治疗的1、3和5次组患者中，LC率相似（p = 0.074）。大肿瘤患者的LC率略低于小肿瘤患者的（83% vs 94%, p = 0.200）。大肿瘤（≥20cc）患者与小肿瘤（< 20cc）患者相比，接受1次SRS治疗的患者的进展率较高（100% vs 0%, p = 0.006）。但而按3次组和5次组的大肿瘤的和小肿瘤的进展率无差异，（p = 0.100和p = 1.000）。未发现预测肿瘤进展的预后因素。
患者及治疗特点
平均年龄55岁（范围21- 82岁）。57例（55%）为女性。中位肿瘤大小和体积为13 mm （IQR, 8-18 mm）和0.282 cc（范围，0.009-3.125 cc）。在治疗时，36例（35%）、56例（54%）、8例（8%）和1例（1%）分别为koos 1级、2级、3级和4级神经鞘瘤。3例（3%）患者的Koos分级未知。KOOS分级3 - 4级肿瘤和肿瘤大小≥2 cm更常使用FSRT治疗（表1）。
中位处方总剂量为18 Gy（范围12-30 Gy），中位数为3次分割数（范围1 - 5个分数）。48例（46%）、48例（46%）和8例（8%）患者分别在1、3和5次组接受了SRS治疗。中位总剂量分别为12 Gy（范围，12 - 14 Gy）、18 Gy（范围，18 - 24 Gy）和25 Gy（范围，25 - 30 Gy），分为1、3和5次分割。中位EQD2为36.1 Gy（范围32.5 - 54.1 Gy）， 36.1 Gy（范围36.1 - 47.8 Gy）， 32.5 Gy（范围，32.5-53 Gy）和40.1 Gy（范围，40.1 - 54.1 Gy），在所有队列中，分别接受1、3和5次SRS治疗的患者中（1和3次、1和5次、3和5次比较的p值分别<0.001、0.003和0.09）。
中位适形性指数（CI）和异质性指数（HI）分别为1.33（范围1.09-2.74）和1.27（范围1.16-1.59）。CI≤1.33与>1.33患者的局部控制（LC）无差异（p=0.712）。在所有队列中，分1、3、5次组接受SRS的患者耳蜗平均剂量分别为10.4±4.6 Gy、7.7±2.3 Gy、12.6±3.8 Gy和16.2±8.1 Gy（各组间比较p<0.001）。在所有队列中，1、3、5次组接受SRS的患者耳蜗平均EQD2分别为18.6±8.9 Gy、17.7±9.1 Gy、19±7.9 Gy和22.4±13.5 Gy。SRS治疗后6个月、1年和2年的中位肿瘤大小分别为12.5 mm（范围0-25 mm）、11 mm（范围0-21 mm）和10 mm（范围0-23 mm）。
治疗结果
中位随访54.8个月（范围3.4-111.9个月），12例（12%）患者病情进展。49例（47%）患者肿瘤缩小，43例（41%）患者病情稳定。
在所有队列中，3年和5年的LC率分别为89%和89%。大肿瘤患者的LC率略低于小肿瘤患者（< 20cc vs≥20cc, 94% vs 83%, p = 0.200）。接受SRS治疗的1、3和5次组患者的LC率相似（83%、96%和75%，p = 0.074）。接受EQD2≤36.1 Gy和>36.1 Gy的患者LC率相似（p=0.056）。1-2级和3-4级KOOS分级患者的LC率相似（分别为72%和78%，p=1.000）。KOOS 1级和2级肿瘤的局部控制无显著差异（p=1.000）。KOOS 3 - 4级肿瘤患者倾向于采用分次SRS治疗（KOOS 3 - 4级肿瘤采用分次SRS治疗的比例分别为2.1%、13%和25%）。在所有队列中，没有发现预测肿瘤进展的预后因素（表2）。8例（100%）大肿瘤（≥20cc）患者接受1次SRS治疗后出现进展，而小肿瘤（< 20cc）患者接受1次SRS治疗后无进展（p=0.006）。所有小肿瘤患者和大肿瘤患者的3年和5年LC率分别为95%和95%，未使用单次治疗。但大肿瘤和小肿瘤的进展率无差异，分别分为3次组和5次组（p=0.100和p=1.000）。
接受SRS 治疗的1次组和3次组患者的肿瘤进展与EQD2无相关性（p=0.453和p= 1.000）。由于所有患者接受的EQD2均为>36.1 Gy，分5份，因此无法进行EQD2进展的比较。接受EQD2≤36.1 Gy和>36.1 Gy治疗的大肿瘤（≥20cc）患者的进展率相似（p=0.055）。
讨论：
在前庭神经鞘瘤（VS）的治疗中，立体定向放射外科（SRS）和分割立体定向放射治疗（FSRT）均显示出较高的肿瘤控制率。我们对102例患者的分析显示，在整个队列中，SRS和FSRT的5年局部控制率均为89%。值得注意的是，两种治疗方式之间或不同Koos分级之间的肿瘤控制率无显著差异。有趣的是，我们的研究显示，与肿瘤小于20cc的患者相比，接受单次治疗的肿瘤大于20cc的患者有统计学上显著的进展，而接受分次治疗的患者没有观察到这种差异。
Soltys等通过分析35篇出版物的数据，研究了肿瘤控制概率（TCP），共包括5.162例接受SRS（1次）或FSRS（2-5次）的患者。在这项综合综述中，在3至5年期间，观察到12 Gy/1 Fx SRS和18 Gy/3 Fx和25 Gy/5 Fx FSRS治疗的TCP均超过91%。同样，Sharma等在一项比较SRS （n=353）和大分割（hypoFSRT ）（n=511）的荟萃分析中报告，在肿瘤控制、听力保存或面部和三叉神经保存方面没有显著差异。Anderson等的一项回顾性研究评估了三种放疗方式SRS（单剂量12.5 Gy）、常规分割立体定向放射治疗（normal FSRT ）（45-50.4 Gy）和大分割FSRT（hypoFSRT）(5次20 Gy)，观察到局部控制率分别为97%、100%和90.5%。此外，在三叉神经或面神经毒性方面没有报道差异。与这些发现一致，我们的研究还发现两种治疗方式（SRS与FSRT）在局部控制方面没有显著差异。考虑到一致的局部控制结果，功能能力的保存成为一个关键的考虑因素。由于我们的研究是回顾性的，治疗前没有正式的听力学评估。然而，在两种治疗方式的治疗后随访期间，对受影响一侧使用电话的能力进行了主观评估。根据我们的研究结果，SRS和FSRT在主观评估听力保护方面没有显著差异。然而，这些结果应该谨慎解释，因为患者组之间的基线可比性尚未建立，评估是主观的。
在患有大前庭神经鞘瘤（KOOS III/KOOS IV级）的患者中，已经确定了几个影响局部控制的预后因素。这些因素包括大于12 Gy的边缘剂量，与小于12 Gy的剂量相比，这提供了较好的肿瘤控制，肿瘤体积超过10毫升，以及既往的显微手术。近期研究表明，肿瘤体积显著影响复发风险，尤其是大于2 cm3的肿瘤。在我们的研究中，与其他研究不同，尽管大肿瘤（≥20cc）患者的局部控制（LC）率略低于小肿瘤（< 20cc）患者的(94% vs 83%；P =0.200)，差异无统计学意义。然而，我们观察到，与肿瘤小于20 cc的患者相比，接受单次立体定向放射外科（SRS）的大于20 cc的前庭神经鞘瘤患者的进展率明显较高（p=0.006）。有趣的是，在接受1次或3次SRS治疗的患者中，肿瘤进展与EQD2之间没有相关性（分别为p=0.453和p=1.000）。相比之下，这种差异在接受分割立体定向放疗（FSRT）的患者中不存在。在整个队列中没有统计学上的显著差异可能是由于样本量小。已知放射生物学分割法可促进再氧化并促进细胞周期在分割之间的重新分配。在SRS治疗的>20 cc肿瘤中观察到的统计学上较低的局部控制率表明，这种效应在较大的神经鞘瘤中可能更为明显，这意味着局部控制差异可能出现在大于20 cc的肿瘤中。大前庭神经鞘瘤患者使用FSRT治疗方案可能对局部控制率有积极影响。
放射外科治疗的成功与否与靶标的适形照射有关，使用合适的参数来评估治疗的准确性至关重要。在立体定向放射外科（SRS）的剂量计划中，适形性指数（CI）被定义为绝对值，表示靶标体积部分与特定等剂量线所包含的体积之间的比率。完美的治疗方案得分为1分，而Paddick 适形型指数(Paddick's conformity index ,PCI）的理想值通常在0.85左右。然而，尽管CI对局部控制（LC）有显著影响，但文献中关于前庭神经鞘瘤（VS）的这一因素的数据有限。Pialat等在他们的研究中发现，新发CI （nCI）的截断值为1.1，表明nCI值低于1.1的患者具有统计学上优越的局部控制率。在我们的研究中，我们无法建立nCI的临界值，这可能是由于在不同的患者组中应用了不同的分诊方案以及患者数量分布不均匀。
当我们根据队列中nCI的中位数分析nCI对局部控制的影响时，没有发现有统计学意义的结果。这可能是由于患者数量不足导致nCI缺乏削减价值。根据两项综合综述，尽管越来越多的证据，仍不清楚耳蜗剂量是否是立体定向放射外科（SRS）治疗前庭神经鞘瘤（VS）后听力保护的独立预测因子。由于缺乏评估耳蜗剂量与听力损失之间关系的标准化方法，以及数据不足，产生了歧义。因此，可被视为听力损失危险因素的耳蜗剂量的明确阈值尚未确定。尽管如此，Timmerman提出的剂量限值为单次分割为9 Gy，3次分割为14.4 Gy，5次分割为22 Gy，作为对耳蜗的最大点剂量。虽然我们的研究中并没有所有患者的听力学测试结果，但整个队列的耳蜗剂量均低于推荐剂量限值。
我们的研究有一些局限性。首先，这是一个回顾性的，非随机的，有潜在的选择偏差。此外，我们研究的样本量相对较小，这限制了我们分析的统计效力，并排除了确定nCI的可靠临界值的可能性。这一局限性可能影响了我们研究结果的稳健性及其对更广泛患者群体的推广。另一个值得注意的限制是缺乏客观的听力测量数据，这意味着听力结果完全基于患者的主观报告。这种对自我报告的听力保留的依赖可能会引入偏见并降低结果评估的准确性。此外，该研究的回顾性设计进一步限制了关键临床信息的可用性，特别是与面部和三叉神经功能的基线评估有关。同样，没有进行全面的毒性评估，这可能为治疗相关副作用及其与剂量学参数的相关性提供重要的见解。
结论：
SRS和分割立体定向放疗（FSRT）均可为VS患者提供高LC，但由于与单次分割立体定向放射外科治疗相比，FSRT的LC率更高，因此可能更适合于大肿瘤。
观察立体定向放射外科（SRS）和分割立体定向放射治疗（FSRT）在局部控制和治疗相关毒性方面的差异。然而，据我们所知，这是文献中第一个证明SRS治疗体积大于20cc的肿瘤的局部控制率明显低于FSRT治疗肿瘤的研究。虽然这一发现为这两种治疗方式对较大肿瘤体积的比较疗效提供了新的见解，但重要的是要注意，结果是初步的。因此，它们应该谨慎解释，并通过更大规模的随机对照试验进行验证。未来的研究将增加患者数目和严格的方法，以证实这一观察结果，并进一步完善大的前庭神经鞘瘤的治疗建议。
