《Journal of Neurosurgery》杂志 2024年12月6日在线发表美国、加拿大、埃及、意大利、捷克、土耳其的Othman Bin-Alamer , Hussam Abou-Al-Shaar , Raj Singh , 等撰写的《立体定向放射外科治疗食管癌脑转移后的局部控制和患者生存：国际多中心分析。Local control and patient survival after stereotactic radiosurgery for esophageal cancer brain metastases: an international multicenter analysis》（doi: 10.3171/2024.7.JNS24920.）。
目的：
本研究旨在评估食管癌脑转移瘤（EBMs）的肿瘤局部控制（LC）、患者总生存期（OS）和立体定向放射外科（SRS）的安全性。
食管癌以其进袭性和脑转移倾向而闻名，尽管其发病率相对较低，仅为0.3%-2%，但其生活质量和5-9个月的生存率显著降低。传统的干预措施，如对有症状的大肿瘤进行全脑放疗（WBRT）和切除术仍然是有效的，但这些干预措施通常对早期发现的肿瘤提供有限的益处和较高的并发症发生率风险。然而，立体定向放射外科（SRS）已经成为一种精确的、微创的替代方法，可以靶向转移瘤，同时保持邻近神经血管的完整性。系统治疗的增强，特别是免疫治疗，如曲妥珠单抗，已经改善了一些患者的预后，这突出了持续研究有效治疗的必要性。
在此背景下，本研究利用国际放射外科研究基金会（IRRF）的数据进行全球多中心回顾性分析，以评估男性老年食管癌脑转移瘤（EBMs）的SRS治疗，重点关注肿瘤局部控制（LC）、患者总生存期（OS）和安全性。本研究旨在填补实证医学治疗知识的现有空白，为完善未来的治疗方法提供见解。
方法：
这项回顾性队列研究使用了来自15个国际放射外科研究基金会机构的数据，包括2000年1月至2022年5月期间使用SRS治疗的67例患者的185个EBMs。患者中位年龄为63岁，男性居多（92.5%）。大多数患者（64.2%）有单发脑转移瘤，而7.5%的患者有5个以上的转移瘤。肿瘤中位体积0.9 cm3，照射瘤的中位边缘剂量20 Gy。
本研究遵循伦理准则，包括1964年赫尔辛基宣言，获得了参与中心的IRB批准和患者同意。
研究人群和数据获取
IRRF小组发表了一项回顾性分析，使用了15家IRRF机构对采用SRS治疗的胃肠道（GI）源性脑转移患者的数据。本研究是对2000年1月至2022年5月期间进行SRS治疗的完全起源于食道癌的脑转移的重点分析。纳入研究的资格取决于是否有完整的临床和影像学随访。我们将LC和OS作为主要研究终点。次要终点包括不放射副反应（AREs）和发生新的颅内疾病（NIDD）。根据每个机构的方案获得知情同意。收集的变量包括患者人口统计学、Karnofsky 表现状态（Karnofsky Performance Status mKPS）评分、详细的SRS给药参数、脑转移瘤的体积数据、转移负荷和颅外疾病状态。-记录成像上描绘的ARE。所有的研究数据都被安全地安置在一个机构存储库中，在向研究的相应作者提出正式请求后可获得。在整个研究过程中，遵循了首选病例系列报告（PROCESS）指南。
治疗方案和随访程序
根据模型的可用性，使用各种Leksell伽玛刀机型进行SRS治疗。放射外科计划在神经外科医生、放射肿瘤学家和医学物理学家团队的指导下，使用对比增强MRI或CT，以确保遵守临床正常组织效应定量分析（QUANTEC）指南选择分级治疗方案的决定是基于肿瘤大小、先前的治疗干预和患者的整体后勤能力。随访方案要求在SRS治疗后每2-3个月进行一次MRI评估，同时进行临床评估。根据不良事件通用术语标准（CTCAE）分级，AREs根据影像学发现进行主动管理，必要时辅以其他诊断技术。LC定义为从SRS点到进展时间或最后一次随访时肿瘤大小未增加超过25%。NIDD被定义为SRS治疗野外新出现的EBM。OS是指从SRS干预到死亡日期或最后一次已知随访日期的任何时段（NIDD was defined as any .OS spanned from the SRS intervention to either the date of death or last known follow-up.）。
统计分析
数据分析采用R软件4.1.1版(2021.09.0,RStudio, Inc.；R Foundation for Statistical Computing)。连续变量用中位数和四分位数范围（IQRs）表示，分类数据用比例表示。生存指标采用95% CI的中位数进行总结。Kaplan-Meier法和log-rank检验，由R生存包促进，用于评估LC、OS和NIDD。为了确定LC、OS和NIDD的预测因子，应用多变量Cox比例风险框架，整合年龄、性别、肿瘤体积、KPS评分以及在单变量分析中p值< 0.05的任何变量。我们通过舍恩菲尔德残差严格检验了比例风险假设。在OS模型中，边际剂量成为分层变量，而在NIDD模型中，EBMs数量因违反比例风险假设而成为分层因素。同样，由于同样的原因，在LC分析中也对边缘剂量和性别进行了分层。进行逻辑回归分析以确定与ARE风险相关的因素。所有统计分析均以p < 0.05为显著性水平。
结果：
SRS治疗后的中位OS为15.2个月，1年和2年OS率分别为65.7%和32.3%。在单变量分析中发现EBMs数目与OS之间存在显著的负相关。1年和2年的LC率分别为89%和76%。17.9%的患者观察到放射副反应（AREs），其中13.4%为轻度和短暂性的症状，4.5%为严重的症状（不良事件通用术语标准3级）。58.2%的患者出现新的颅内疾病，1年和2年的发生率分别为58%和73%。
人口统计学和疾病特征
我们仔细检查了诊断为185例EBMs的67例患者的记录（表1）。SRS治疗时的中位年龄为63 （IQR 55.5-68）岁，男性占主导地位（n = 62, 92.5%）。43例（64.2%）有单一脑转移，20例（29.9%）有2-5个脑转移瘤，5例（7.5%）有5个以上脑转移灶。组织学上，腺癌最多（59例，88.1%）。SRS治疗时的中位KPS评分为90 （IQR 80-90）。从最初诊断为原发性恶性肿瘤到发现脑转移的中位时间间隔为15 （IQR 4-87）个月。从诊断为脑转移到SRS的中位时间为1个月(IQR 0-1个月；表1)。患者通常给予单次分割SRS (n = 53, 79.1%)，尽管在选定的病例中选择了分次方案（n = 14, 20.9%），中位数分为4 （IQR 3-5）次。单个病变的中位体积为0.9 (IQR 0.19-6.9) cm3，患者的中位累积肿瘤体积为7 (IQR 0.90-15.8) cm3。中位边缘剂量为20 (IQR 18-21) Gy，最大剂量中位剂量为30.8 (IQR 24.3-36.6) Gy。治疗计划通常基于50%的中位等剂量线（IQR 50% - 55%）。接受至少12 Gy （V12）的脑组织中位体积为24.6 (IQR 11.4-24.6) cm3。44例患者（65.7%）在SRS治疗时患有颅外疾病（表1）。在这44例患者中，86.4% （n = 38）表现为活动性疾病。与SRS同时进行全身治疗的占35.8% （n = 24）。24例患者中，83.3% （n = 20）接受了全身化疗，12.5% （n = 3）接受了免疫治疗，1例患者接受了细胞毒性化疗和免疫治疗的联合治疗。12例患者（17.9%）进行了先前的切除，6例患者（9%）报告了先前的电离辐射，其中4.5% （n = 3）接受了WBRT， 3% （n = 2）接受了先前的SRS， 1例（1.5%）同时接受了WBRT和SRS治疗，
总生存期
临床和影像学随访的中位时间为10个月（IQR 6-18.8）。在最后一次随访时，64.2%的队列死亡（表2）。32.6%的死亡原因是颅外疾病进展，37.2%的死亡原因是颅内疾病进展，16.3%的死亡原因是两者联合。14%的患者没有记录确切的死亡原因。SRS治疗后的中位OS为15.2个月（95% CI 14.2-23.3）， 1年OS率为65.7%，2年OS率为32.3%（图1）。在单变量Cox比例风险分析中，EBMs数量越多，OS降低显著相关，风险比（HR）为1.2 (95% CI 1.0-1.3, p = 0.03；表3)。其他因素，包括SRS治疗时的年龄、性别、肿瘤体积、KPS评分、有无活动性颅外疾病等，均与OS无显著相关。一致地，多变量分析-没有显示任何与OS显著相关的因素。
肿瘤控制
1年和2年的LC率分别为89%和76%（图2A）。值得注意的是，SRS治疗时患者年龄≤68岁(p = 0.009；图2B)， KPS评分>80 (p = 0.001；图2C)，边缘剂量为18 Gy (p = 0.001；图2D)与LC预后改善显著相关。其他因素如性别、肿瘤体积、EBMs数目、活动性全身性疾病、使用全身性治疗均与LC在单变量分析中显著相关，而在多变量分析中均无显著性。共有22例患者经历了LC的失败，其中2例患者接受了补救性分割放射治疗（FRT）。其他20例患者的抢救治疗数据不详。
放射副作用
在纳入的EBM患者中，17.9%（12例）在SRS治疗后出现了AREs。具体来说，14.9%（10例）的患者报告了疑似放射性坏死，3%（2例）的患者报告了肿瘤周围水肿。根据CTCAE，这些AREs的严重程度分为I级（8例）11.9%，II级（1例）1.5%，III级（3例）4.5%。1级和2级症状多为轻度和短暂性，经观察或药物治疗后消退。包括患者年龄、性别、KPS评分、总体肿瘤体积和SRS剂量在内的单变量和多变量logistic分析未发现任何与AREs相关的特定因素。
新发颅内疾病（New Intracranial Disease Development）
在本研究中，39例（58.2%）患者发生NIDD， 1年和2年NIDD发生率分别为58%和73%（图3）。NIDD的干预措施各不相同。14例（35.9%）患者接受了额外的SRS治疗， 8例（20.5%）患者接受了手术，4例（10.3%）患者接受了WBRT， 1例（2.6%）患者接受了FRT，一部分患者接受了联合治疗：3例（7.7%）患者同时接受了WBRT和SRS， 2例（5.1%）患者接受了WBRT、SRS和切除术，1例（2.6%）患者接受了SRS、切除术和FRT， 6例（15.4%）患者未接受任何NIDD治疗。我们的分析没有揭示NIDD发展的任何重要预测因素，包括年龄、性别、KPS评分、肿瘤体积、EBMs数目、非活动性全身性疾病或使用全身性治疗。
讨论：
在诊断为食管癌的患者中，大约0.3%-3%的患者发生脑转移，这与疾病生存期的显着降低有关。在本研究中，我们发现中位OS为15.2个月，1年和2年OS率分别为65.7%和32.3%。我们观察到EBMs数目与OS之间呈负相关，尽管这仅限于单变量分析。1年和2年的LC率分别为89%和76%。与未确诊LC相关的因素包括年龄较小（≤68岁）、KPS评分较高（bbb80）和边缘剂量>18Gy。17.9%的患者出现AREs，而只有4.5%的患者出现CTCAE III级事件。该研究还揭示了NIDD的高发病率，SRS治疗后1年和2年的发生率分别为58%和73%，表明需要进行警惕监测、早期发现和干预。这些结果与文献中发表的其他临床经验一致（表4）。
人口统计资料
我们队列中的中位年龄为63岁（IQR 55.5-68），与其他关于EBM和其他胃肠道原发肿瘤脑转移的报道一致。在本研究中观察到存在有趣的男性优势（n = 62,92.5%），这与其他研究的观察结果相似。Toari等报告了他们使用SRS治疗EBM的机构经验，发现90.1%的患者是男性。同样，另一项研究报告了21例接受SRS治疗的EBM患者，其中18例为男性。这些结果显示这种罕见的病理存在有趣的男性偏好。
总生存期
SRS治疗后，我们观察到中位OS为15.2个月，2年OS率为32.3%，超过了更常见的5-9个月的OS。Brunner等报道了54例EBM患者的经验，发现切除手术的中位OS为5.9个月。另一项研究调查了WBRT的作用，发现中位生存时间为9.7个月。这些结果低于我们在当前SRS队列中所观察到的生存率。我们的研究结果表明，SRS治疗可以为EBM提供一种有效的治疗策略，可能是因为它能够更精确地靶向脑转移，同时保留健康组织。这种精确度可以转化为延长生存时间，并通过最小化神经功能障碍来维持或改善生活质量，而神经功能障碍通常与更具侵袭性的治疗有关。我们的研究表明，改进的诊断和治疗技术可能有助于延长EBM的生存时间，促进早期发现和更有效的管理。SRS治疗能够同时使用其他疗法，如免疫疗法和/或化疗，而无需暂停治疗。在我们的研究中，38名患者表现为活动性疾病，24名患者同时接受了全身治疗和SRS治疗。虽然我们的研究结果没有显示出相关性，但其他研究表明，采用曲妥珠单抗为基础的化疗治疗可将中位生存期延长至11个月。这些结果强调，将SRS治疗与针对个体患者需求的全身治疗相结合，可能是提高生存率的关键因素，值得进一步研究以优化EBM的治疗策略。与疾病晚期与较差生存期相关的普遍认识一致，我们发现EBMs数目越多，生存期越差（HR 1.2, 95% CI 1.0-1.3, p = 0.03）。
肿瘤控制
我们观察到1年和2年的LC率分别为89%和76%。在类似的背景下，Zheng等在一项涉及21例接受SRS治疗的EBM患者的研究中报告了3个月的LC率为94.2%。匹兹堡大学记录了他们使用SRS治疗胃食管癌（GE）脑转移的经验，指出12个月的LC率为90%。EBM的肿瘤LC率略低于其他胃肠道原发肿瘤。例如，我们之前关于SRS治疗结直肠脑转移的报告显示，3年肿瘤控制率为72%。归因于食管癌的进袭性，EBM中较低的控制率可能表明它是一种更抵抗辐射的实体。我们的研究结果表明，较年轻的患者年龄（≤68岁）、较高的KPS评分（bbb80）和边缘剂量>8Gy与LC的改善相关。这些预测因素与先前关于其他胃肠道原发肿瘤脑转移的SRS治疗研究一致。例如，先前一份关于SRS对大肠癌脑转移影响的报告发现，患者年龄>65岁和肿瘤体积>4.0 cm3是肿瘤进展的重要预测因子，而较高的KPS评分（>80）与较低的进展风险相关.同样，Taori等观察到，在GE癌脑转移病例中，有两个以上脑转移瘤与SRS治疗后肿瘤进展增加有关。这些发现强调了早期SRS干预对更年轻、更健康、肿瘤更少、更小的患者的益处，从而提高了LC和更好的总体患者预后。
放射副作用
虽然SRS治疗为EBM患者提供了显著的临床益处，但评估其安全性也至关重要。在我们的研究中，我们观察到ARE率为17.9%，但这些病例中只有4.5%被分类为CTCAE III级。我们报道的ARE率与脑转移瘤的SRS治疗相关的广泛的ARE率一致。一项针对各种胃肠道原发肿瘤脑转移灶的SRS研究报道，ARE率为17.5%。我们还发现4.5%的患者为CTCAE III级。与我们的研究结果相似，其他关于胃肠道起源的脑转移的SRS治疗研究报告了症状性ARE的发生率从1.5%到7%不等。在怀疑发生ARE的病例中，最初的治疗通常包括短期使用皮质类固醇，然后长期每日服用维生素E和己酮可可碱（pentoxifylline）。在大多数情况下，这种治疗方案通常足以控制症状。对于更严重或难治性的病例，静脉注射贝伐单抗已被使用，显示出高的症状性和放射性水肿控制率，成功率从84.7%到86.7%不等。
新发颅内疾病（NIDD）
我们观察到1年和2年的NIDD率分别为58%和73%。这些高比率与先前发表的关于这类转移性癌症的数据一致。Taori等在分析中发现，14.1%的GE癌脑转移患者在SRS治疗后发生NIDD，中位时间为4个月。相比之下，另一项关注SRS治疗结直肠癌脑转移的研究报告显示，1年和3年NIDD率分别为83%和96%。这些发现强调了源自各种胃肠道原发肿瘤的脑转移的进袭性，尽管局部和全身治疗，NIDD率仍然很高。
本研究的局限性
这项关于用SRS治疗EBM的回顾性研究受到一些限制。不同中心的SRS技术和协议的可变性引入了潜在的偏差。我们的队列中有很大一部分患者没有接受过术前切除术，而那些接受过手术的患者的不完整数据可能会影响结果。此外，缺乏全面的抢救治疗信息限制了我们分析的深度。虽然我们认识到单次和分次SRS是两种不同的方法，但由于这种罕见的病理学的样本量小，我们无法发现两组之间的差异。因此，我们选择将这些分组结合起来，以简化论文并提供明确的信息。相对较短的中位随访期为10个月，可能无法充分反映长期结果。在我们的队列中，不同的组织学，虽然代表了现实世界的情况，阻碍了进行详细的亚组分析的能力。此外，缺乏全面的分子数据和不完整的颅外疾病信息进一步限制了我们研究结果的普遍性。考虑到大多数参与SRS中心的三级转诊性质，转诊、选择和治疗经验偏差可能会限制当前研究结果在当地或区域中心的推广。未来的研究，最好包括更大规模的前瞻性研究和更长的随访期，对于更彻底地了解SRS在EBM管理中的功效和局限性至关重要。
结论：
SRS治疗EBMs生存率高，肿瘤得到有效控制，严重AREs发生率低。这些发现强调了SRS治疗在循证医学多学科多模式管理范式中的潜在作用。
SRS代表了EBM管理的重要模式，产生了有希望的OS率和有效的肿瘤LC。SRS治疗也显示出良好的安全性，严重AREs的风险相对较低。我们观察到，年轻患者、KPS评分较高的患者和转移瘤数目较少的患者尤其从SRS治疗中获益更多。这些发现强调了谨慎的患者选择和量身定制的治疗模式在优化EBM患者预后方面的重要性。
