《Cancer Radiotherapy》 2020年4月[24(2):166-173.]刊载法国Dupic G , Biau J , Lemaire JJ ,等用法语撰写的综述《功能性立体定向放射外科：指证和远景。Functional stereotactic radiosurgery: Indications and perspectives》 doi:（10.1016/j.canrad.2020.01.009.）。
立体定向放射外科(SRS)是一种非侵袭性的技术，能够制作出高精确度和定位的脑内局部毁损灶。因此，在有药物耐药性或不可手术的情况下，可通过立体定向放射外科(SRS)治疗功能性脑部障碍。迄今为止，三叉神经痛的治疗是报道最多的和已知的适应证。未来还将开发其他适应证，如运动障碍、难治性癫痫、强迫症和严重抑郁症。我们在此回顾了功能性脑立体定向放射外科（SRS）的目前的和未来的适应证及其证据水平。所有这些SRS治疗都必须由训练有素的团队严格执行，放射物理师、医学物理师、神经外科医生、神经病科医生、精神病科医生，可能还有神经放射影像学科医生都要进行出色的合作。
引言
立体定向放射外科(SRS)是一种非侵袭性的技术，能够制作出高精确度和定位的脑内局部毁损灶。1951年，瑞典神经外科医生Lars·Leksell医生最先提出了这个概念。“Stereos”这个词来自希腊语“stereos”，意思是“立体空间”，”“taxis”的意思是“布置(arrangement)”。因此，它是一种基于大脑不同区域的空间上组织的方法，它为这些区域提供了相对于AC-PC线(前后联合)内部参考系统的坐标。它需要使用立体定向图集（des atlas stéréotaxiques）。逐层MRI扫描成像,直接更好的显示脑部疾病。在所有情况下，该方法都是基于在空间上的三个平面上所进行的非常精确的定位。它需满足三个条件:小的照射体积，提供治疗时的毫米精度和高剂量。在大多数情况下，放射外科用于治疗恶性病变，如主要是转移瘤或良性病变，如脑膜瘤、神经鞘瘤或动静脉畸形。但是放射外科也可以治疗脑部功能障碍，这就是为什么在药物治疗无效和存在功能障碍的情况下，在过去立体定向手术被用来治疗顽固性疼痛。最常见和最著名的症状是神经外科的三叉神经痛（névralgie dunerf trijumeau ）。目前正在探索其他适应症，如震颤、难治性癫痫、强迫症(OCD)或重度抑郁症的放射外科治疗。这些适应证正在发展，特别是与2000年代以来精神神经外科的复兴有关。本文的目的是回顾功能性放射外科的现状和未来。
三叉神经痛（Névralgie du trijumeauLa ）
三叉神经(第V对颅神经)的神经痛症状的特点是严重的半边脸的刺痛，单侧触发性电击样疼痛。这是最常见的神经痛，患病率为0.03% - 0.3%。诊断主要依靠临床特点,典型症状:发作时的症状,持续两分钟左右的时间,可自行缓解、存在“触发（疼痛）”的区域,没有客观的神经系统功能障碍,没有其他的面部疼痛的原因,通常沿着三叉神经第三支（V3）,最初对卡马西平治疗有反应。国际头痛协会将三叉神经痛分为两类:特发性或与血管压迫相关的神经症，以及与肿瘤、血管硬化或其他颅底病变相关的继发性神经症。因此，任何患有三叉神经痛的患者都必须接受适当的脑部成像，以确定其原因。
第一线治疗是口服卡马西平。90%的患者报告有初始的疗效。这是唯一一种通过随机对照试验证明有效降低三叉神经痛发作强度和频率的抗疼痛发作的药物。然而，耐药性正在逐渐形成，需要增加剂量，直到出现肝脏功能障碍或生活质量恶化。第二线治疗方法是保留针对有药物耐药性疼痛或有药物毒性的患者的。它包括微血管减压手术、经皮三叉神经毁损性手术（les procédures percutanéesde lésions du trijumeau ）(射频热凝、甘油注射、BMC球囊)和放射外科。微血管减压被认为是一种参考性技术（la technique de référence ），因为它能解决根本原因，而且效果很快。然而，在选定的患者中，术后一个月内会出现一些并发症(10%，其中5%是主要并发症)。风险主要是感染(3.4%)、神经系统并发症，如脑干梗死(0.4%)和心血管疾病(0.7%)，甚至死亡(0.3%)。经皮技术也是有效的，但尚未进行过随机对照试验比较其疗效。风险相对常见的，主要表现为感觉减退（d’une hypoesthésie ）(69 - 95%)、面部严重麻木（d’unengourdissement facial important ）(18 - 60%)、角膜反射减少或角膜炎（d’une réduction duréflexe cornéen ou kératite ）（5-13%），感觉异常（de paresthésies ）（3-13%）、(3)、皮肤疱疹（d’unherpès cutané (）(2%—8%)、、复视（d’une diplopie ）(0.4—4%)、感觉传入性疼痛 （de douleurs de désafférentation ）(0.2—1.3%)和咀嚼肌无力（d’une faiblesse des muscles masti-cateurs ）(0.3—7%)。
根据对6461例患者的文献综述，2018年发表了《放射外科治疗三叉神经痛的国际建议》。广泛的经验大部分（88%）来自接受伽玛刀（GammaKnife®）治疗的三叉神经痛患者，8%接受直线加速器(LINAC）治疗和4% 接受CyberKnife®治疗。大多数研究表明，按BNI(巴罗神经研究所)疼痛强度量表评估治疗是有效的。
3.1.靶点的选择
目的是利用一个大的剂量梯度来治疗4毫米的脑池段三叉神经区域，同时限制脑干和颞叶的受照剂量(图1a)。使用了两种类型的靶点（de cible sontutilisés）:一种是靠近半月神经节（du ganglion de Gasser，）也就是在半月神经节后方的前部靶点，另一种是靠近根进入区（REZ ）的离开脑干处的后部靶点。REZ区是外周髓鞘化(Schwann细胞)和中心髓鞘化(少突细胞)之间的过渡区域。它的范围从0毫米到3毫米不等。出脑干部分的神经，相比前部的神经，对辐射更为敏感。
然而，研究表明，当脑干的最大受照剂量大于25Gy，且等中心点距离脑干小于4.5毫米时，毒性风险增加。多元分析中唯一重要的因素是接受12Gy的脑干体积≧28 mm3 。在线性加速下，接受50%等剂量的脑干平均体积(中位体积0.008 cm3，剂量45 Gy, p = 0.03)也与面部麻木的风险显著相关。脑干受照剂量≦15Gy ，剂量与面部麻木之间没有相关性。如果脑干的受照剂量≦15Gy/ 10mm3，在十年的时间里，使用半月神经节后方的前部靶点，则感觉减退的发生率为21%，无药物治疗下的疼痛消失率为45%。
对前部靶点和后部靶点进行了回顾性评估。在初始疗效(危险比HR [Hazard Ratio] = 1.44, p = 0.25)或长期疗效(HR = 1.69, p = 0.18)方面似乎没有显著性差异。相比之下，后部靶点(HR = 1.78,p = 0.03)的毒性显著增加，面部麻木的风险增加了2倍(53% 相比 25%， p = 0,015)。因此，优先考虑的靶点似乎更应是前部靶点，但证据水平为III级，因为回顾性的比较，对有效性的评估是异质性的。
总的来说，靶点离脑干越近，疗效似乎越明显(放射敏感性越高)，但副作用也越大(与脑干受照射有关)，反之亦然（et vice versa ）。因此，靶点的选择主要取决于患者的解剖结构。为了提高疗效，它必须尽可能靠后，然后“推进”到半月神经节，以尊循脑干的剂量约束。
3.2.剂量和分割
对于处方剂量尚无真正的共识。在文献中，处方剂量的范围从60Gy到90Gy不等。这取决于选择的靶点。在动物模型的组织学研究中这些观察的结果得到了证实。60 - 70Gy的剂量对猴子的单侧三叉神经的结构影响很小，而80Gy的剂量会导致部分破坏，100Gy的剂量可导致神经元坏死。这种效应可以用以下事实来解释:与敏感性纤维相比，聚焦轴突变性首先影响疼痛纤维。超过2 Gy/min的剂量率可以更快、更持久地缓解疼痛。因此，建议的最小剂量为70Gy(证据水平II级)，最大剂量为90Gy(证据水平III级)。超过这个剂量，并发症发生会显著增加，但对疼痛没有真正的益处(证据水平III级)。
在分割方面，Fraioli等人将单次分割40 Gy与6次分割72 Gy进行比较。一次治疗的疼痛缓解率为96%，六次分割疼痛缓解率为100%。相比之下，一次治疗的患者的复发率较低(8.7%相比27.3%)。因此，到目前为止，三叉神经痛的治疗仍然是推荐单次分割治疗(证据水平II级)。
辐射的放射生物学效应取决于向靶区提供的能量，即所谓的积分剂量（ de dose intégrale）(ID)。这个积分剂量等于平均剂量和靶区体积的乘积。在三叉神经放射外科中，通常使用直径4毫米的球形靶区准直器，包括一段三叉神经和相邻的脑脊液，而与三叉神经的体积无关，后者因患者而异。因此，由于靶区体积的处方剂量(平均为≈80 Gy)和治疗体积(4 mm3)是恒定的，对三角神经释放的能量将与靶体积中包含的三叉神经体积成正比。Mousavi等对积分剂量(中位剂量处方50%等剂量线三叉神经体积)和使用前部靶点的伽玛刀的放射外科临床结果之间进行相关性研究。他们展示取得较好的疗效/毒性比率的中位积分剂量在1.4 - 2.7兆焦耳(第1年、3年和6年的疼痛完全缓解率分别为 67%,54%和33%的(p = 0.006)和感觉功能障碍发生率分别为3%、4%和9%)。
3.3.疗效
观察到的无药物治疗下的疼痛反应率，在接受直线加速器治疗的患者中，平均为87%、接受伽玛刀治疗的平均为85%，接受CyberKnife®治疗的平均为79%(差异无显著性)。对于无药物治疗的发生率,接受直线加速器自制力的患者中有 49%,接受伽玛刀GammaKnife®治疗的有53%，接受射波刀CyberKnife 治疗的有56%(差异无显著性)。疗效的起效时间，直线加速器平均为28至81天，伽玛刀在 15至78天.(没有CyberKnife®的相关报道)。最长期限为180天。
在维持无疼痛方面，Smith等人的研究报告的3年的疼痛缓解率为60%。伽玛刀®后的数据为:7年的无疼痛缓解率为22—59.7%，10年的无疼痛缓解率为30-45.3%。对于再次发作疼痛（ les récidives）的发生率直线加速器治疗之后的平均为32.2%,伽马刀®后的平均为24.6%，CyberKnife®后的平均为25.8% 。复发的平均时间，直线加速器治疗是7至21个月后、GammaKnife 治疗是6 - 48个月后，CyberKnife®治疗是9月后®。
一项针对121例患者的研究表明，在疼痛开始后的3年内进行放射外科手术，可以缩短出现疗效的时间，延长疼痛缓解期(BNI评分I级)，并延长对持续疼痛的控制时间。
3.4.毒性
至于并发症，主要是感觉减退。接受直线加速器治疗的患者的发生率为 27.6%、接受伽玛刀治疗的患者的发生率为21.7%，接受CyberKnife®治疗的患者的发生率为29.1% (无显著性差异)，根据评估方法和目标可有高达50%的患者 出现感觉减退。平均发病时间为6 - 36个月。严重感觉麻木或感觉缺失的患者在接受伽玛刀治疗的患者中大约占3%(0-17.3%)，在接受直线加速器治疗的患者中（单项研究)占13.6%，接受CyberKnife的患者中位9.3% (5.9—12%)。其他少见的并发症的发生率:感觉传入性疼痛（douleursde désafférentation）(0.4%)、角膜反射消失或角膜炎（abolition du réflexe cornéen ou kéra-tites ）(0 - 7%)、干眼症(0 - 22%)、感觉困难（dysesthésies ）(4%)、牙关紧闭或咀嚼肌无力或（trismus oufaiblesse des muscles masticateurs ou trismus ）(< 1%)。
要点
综上所述，放射外科治疗是经HAS验证的一种选项，与微血管减压手术(参考治疗)或经皮治疗一样，在卡马西平药物治疗失败后，作为三叉神经痛的二线治疗。没有接受伽玛刀®、直线加速器或CyberKnife®治疗的患之间关于疗效和耐受性方面的文献报道。
建议的最低剂量为70Gy(证据水平II级)，最高剂量为90Gy(证据水平III)。靶点优先取决于患者的解剖结构，可能是后部靶点(更为有效)和前部靶点(毒性较小)之间的折衷。
放射外科治疗可减轻50%的无药物治疗患者(85%有/无药物治疗患者)的疼痛，平均延迟1 - 3个月。大约四分之一的患者在平均一年后会出现疼痛复发。3年疼痛的缓解率约为60%，7年的为40%，10年的为37%。
主要的并发症发生率为25 - 50%，患者在6个月至3年内出现感觉减退，10%的患者无效。其他并发症非常罕见(感觉传入性疼痛、角膜炎、干眼症等)，仅在照射后部靶点(REZ)时可观察到。
