1引言
胶质母细胞瘤是成人最常见的高级胶质瘤和最常见的原发性脑肿瘤。其特点是临床病程极具进袭性，预后差。即使采用最佳治疗方法，即最大限度切除，然后同步放化疗和辅助化疗，当代研究中患者的中位无进展生存期和总体生存期分别为11个月和17个月。20世纪70年代的BTSG研究确立了最大限度手术切除后辅助放疗(RT)的作用。在这些研究中，放射治疗的处方剂量为50 - 60Gy照射中国平面（midplane），对侧照射照射整个大脑（opposed laterals to the whole brain）。从那时起，尽管RT在胶质母细胞瘤治疗中的技术应用取得了重大进展，但这些方法尚未对这些患者的无进展或总体生存期产生显著改善。具体而言，常规分割、大分割、放射外科和近距离放射治疗推量增加的研究并没有改善疾病控制。
然而，放射治疗的技术进步使得通过图像引导的大分割立体定向放射治疗(IG-HSRT)能够安全提供较大剂量的放射治疗。据推测，这种方法可能改善这种进袭性疾病的肿瘤控制。IG-HSRT可提高治疗比，提高疗效，减少副作用，缩短患者疗程。本章将回顾(1)目前支持IG-HSRT治疗新诊断和复发性胶质母细胞瘤的适应证和证据，(2)IG-HSRT计划和实施的技术方法，(3)潜在的毒性及其处理，以及(4)使用IG-HSRT治疗恶性胶质瘤的争议和未来方向。
2适应证
2.1新诊断的胶质母细胞瘤
新诊断的胶质母细胞瘤目前的治疗标准由EORTC/NCIC试验确定(Stupp 等. 2009,2005)。在这项研究中，573例患者被随机分为术后单纯RT和同步辅助替莫唑胺RT两组。联合治疗显著提高了中位总体生存期，从12.1个月提高到14.6个月。最近，在替莫唑胺辅助治疗中添加肿瘤电场治疗(TTFs)或洛莫司汀已在一线环境中产生了适度的额外生存益处，而在一线治疗中添加贝伐单抗并没有显示出总体生存益处。通过各种放射治疗技术和分割方案来改善结果的努力在很大程度上是不成功的。
常规放疗后增加10-20 Gy的放射外科增强会导致放射性坏死水平显著增加，近50%的患者在放射外科治疗后1年继续需要类固醇，没有证据表明疾病特异性结果得到改善。同样，对RTOG协议中使用的大分割模式的分析也未能证明其优于常规分割。最后，在手术时使用I-125间质近距离放射治疗和使用常规分割增加剂量均未发现总体生存期的改善。不幸的是，来自前瞻性III期研究BN001的最新初步数据并没有显示出与60 Gy相比，调强放疗剂量增加到75 Gy的潜在益处，事实上，该研究中的MGMT-甲基化队列显示，剂量增加时总体生存率在统计学上较低。
这些数据对传统的分割放疗方案的有效性提出了质疑。相比之下，大分割方法在理论上有几个优点。首先，每次分割的高剂量具有潜在的放射生物学优势:细胞系模型显示，胶质母细胞瘤中直接杀伤肿瘤细胞增加，并抑制细胞再生长。胶质母细胞瘤的α / β比值估计在2到5之间，这表明每次分割的剂量比常规的分割治疗要高。从实际的角度来看，大分割方法对患者来说更方便，可以将疗程从6周或更长时间减少到可能的1周，从而减少前往放射肿瘤科的身体和经济负担。在预后受到保护的患者群体中，这是特别需要考虑的，在许多情况下，他们的预期寿命可以在几个月内测量。
考虑到这些因素，早期的大分割RT研究是在虚弱的和老年的患者中进行的。第一项发表的加拿大研究将60岁以上的患者随机分为30次分割60 Gy或15次分割40 Gy，在最大限度的手术切除后不进行化疗。虽然不具有非劣效性，但治疗组之间的中位总体生存期相似(5.1个月vs5.1个月)。在后续研究中，与单独放疗相比，同步使用替莫唑胺与该分割方案相比显示出明显的生存获益。在同一主题（vein）中进行的进一步研究比较在体弱的和/或老年患者中15次分割40 Gy和5次分割25 Gy的总体生存期(7.6个月vs7.9个月，p = 0.988) 。最后，在NORDIC试验中，患者被随机分为替莫唑胺单独治疗组或34 Gy(10次分割)或60 Gy(30次分割)放疗组。有趣的是，替莫唑胺单独和34 Gy(10次分割)之间的结果相似，而接受60 Gy(30次分割)的患者似乎情况更糟。然而，值得注意的是，尽管这些研究表明大分割治疗方案在表现状态较差的老年患者中具有潜在作用，其中大多数患者没有进行非劣效治疗，但它们并不一定表明大分割治疗对更年轻、更健康的患者有明显的益处。因此，最近的前瞻性研究利用了调强和同时集成增强能力来研究较少选择人群中的大分割。Floyd等报道了20名表现良好的患者，他们接受了30Gy剂量的10次分割治疗照射脑水肿区域，同步累积推量至总剂量50Gy，分10次分割，照射强化的原发疾病。然而，该队列的疾病控制较差，放射治疗结束后疾病进展的中位时间为6个月，半数患者发生放射性坏死，需要手术切除。
科罗拉多大学(University of Colorado)令人激动的研究结果显示，24名表现良好、中位年龄为60.5岁的患者接受了大分割IGRT治疗，在强化区域分别剂量雕刻10次分割60 Gy剂量，在T2异常区分别剂量雕刻10次分割30 Gy剂量，同步使用替莫唑胺。中位生存期为16.6个月，无报告3级或以上非血液学毒性。然而，值得注意的是，6例患者因怀疑复发而进行了挽救性切除术，其中4例标本主要(80%)为坏死。Iuchi及其同事在一项单臂研究中报告了同样有希望的结果，在该研究中，46例新诊断的GBM患者接受了共68 Gy的8次分割，采用三层剂量雕刻技术，同步使用替莫唑胺和辅助治疗。治疗后中位总体生存期为20个月，近一半患者观察到有放射性坏死。值得注意的是，疾病失效主要发生在高剂量区域之外，放射性坏死与生存期延长有关，但最终导致幸存者的表现状态显著恶化。
最近，纪念斯隆·凯特琳癌症中心的研究人员进行了一项II期试验，研究了贝伐单抗和替莫唑胺与剂量雕刻图像引导大分割立体定向放疗的同部应用。40例患者在强化区域接受36 Gy(分6次分割)的治疗，在T2高信号区接受24 Gy(分6次分割)的治疗，并进行剂量雕刻，幸存患者中位随访42个月。中位总体生存期为19个月，1年时总体生存率为93%。值得注意的是，该研究中临床和影像学放射性坏死的发生率均低于先期背景下其他大分割研究的，且未发现假性进展，这表明贝伐单抗在这种情况下可用于减弱放射性坏死（Notably, both the clinical and radiographic incidence of radionecrosis was lower in this study compared to the other studies investigating hypofractionation in the up-front setting, and no pseudoprogression was identifed, suggesting a potential role for the use of bevacizumab in attenuating radione-crosis in this setting.）。
最近，开展了一项多中心I/II期剂量发现研究，使用5次分割放射外科技术同步使用替莫唑胺，将剂量从25 Gy增加到40 Gy，有趣的是，使用了5毫米CTV边缘扩展。最大耐受剂量确定为40 Gy，两名患者出现剂量限制毒性（dose-limiting toxicity），其中一名患者在治疗后出现明显的脑水肿。本研究的中位生存期至少与通过常规分割方法获得的中位生存期相当——14.8个月。表1总结了在新诊断的胶质瘤中使用≦10次分割的大分割的研究。总的来说，这些研究表明，对于新诊断的胶质瘤，IG -HSRT是一种安全、有效和方便的治疗方法，需要在随机试验中进一步研究。
表1大分割立体定向放射治疗新诊断的高级别胶质瘤患者的研究。
2.2复发胶质母细胞瘤
尽管在常规放疗中加入替莫唑胺可改善预后，但超过90%的患者在诊断后的前5年内会死于疾病(Stupp等. 2009, 2005)。重要的是，在接受常规放化疗治疗的GBM患者中，超过75%的患者会在原强化区域2cm内复发，而正处于高剂量区域的中间。因此，许多患者将返回考虑接受挽救性治疗。在这种情况下的选择包括手术切除，化疗和再程照射。由于靠近重要功能的大脑结构，进一步切除术通常是不可能的。虽然近距离放射治疗和单次分割立体定向放射外科(SRS)已被用于复发性治疗，但它们具有显著的毒性，因此IG-HSRT通常是首选方法。
在复发的情况下，使用IG-HSRT提供了向已被证明具有放射抵抗性得肿瘤照射更高剂量辐射的能力。在这种情况下，减轻与治疗相关的毒性同时缓解与肿瘤相关症状通常是医疗的主要目标，因此IMRT/ VMAT技术与基于CT和MRI 的图像引导通常用于避免对敏感大脑结构的累积剂量过大。
越来越多的回顾性和前瞻性数据证明大分割RT(使用≦10次分割)再程照射治疗胶质母细胞瘤的安全性和有效性，总结见表2。在早期I/II期研究中，22例复发性胶质瘤患者在剂量递增研究中，接受了RT治疗，起始剂量为30 Gy，分6次分割，逐渐增加到50 Gy，分10次分割。SRT的中位生存期为9.8个月，尽管那些接受≥40Gy剂量的患者需要类固醇来控制放射性坏死/脑水肿。其他研究显示，再程照射后的中位总体生存期为7.0至18.0个月。最近一项I期剂量递增研究使用贝伐单抗治疗患者，并将三次分割方案从27 Gy递增到33 Gy，后者被宣布为最大耐受剂量。该队列的中位总体生存期为13个月。与使用标准分割的立体定向放射治疗相比，这些比率有利:Cho等报道，在每次2.5 Gy分割，照射37.5 Gy后，中位生存期为12个月。在一项由565例复发性高级别胶质瘤患者组成的队列研究中，Combs和同事报告中位生存期为7.5个月。IG-HSRT治疗复发性胶质瘤的结果也优于使用细胞毒性和分子靶向化疗。研究单纯化疗治疗方法的系列报告中位总体生存期为4.4至9.8个月。除了Voynov和Kohshi研究报道的分别为20%和28% 。最近的研究重点是在复发性胶质母细胞瘤的治疗范式中加入新的药物，如免疫检查点抑制剂(ICIs)，尽管迄今为止，这些都没有成功。
表2大分割立体定向放射治疗复发性高级别胶质瘤的研究。
例如，最近一项针对369例复发性胶质母细胞瘤患者的III期试验Checkate -143显示，与贝伐珠单抗相比，单药纳武单抗没有获得生存益处。一项比较新辅助和辅助派姆单抗的II期研究显示了有趣的结果，尽管III期数据即将公布，但新辅助组的患者比辅助组的患者情况更好。在一线或复发环境中，有许多正在进行的研究，评估单药ICIs或与挽救性放疗联合使用(通常为35 Gy，分10次分割)的活性。然而，临床前数据表明大分割RT具有特定的促炎作用( a specific pro-inflammatory effect)，因此，在前瞻性试验中评估IG-HSRT与ICIs或其他新型疗法的组合将至关重要。在MSKCC进行的一项研究是18-400，其中复发性MGMT甲基化胶质母细胞瘤患者将同步接受贝伐珠单抗和纳武单抗的大分割再程照射。
3 .模拟、靶区勾画和治疗交付
在我们的研究机构，在模拟之前，患者会接受大脑磁共振成像，并行薄层进行对比，理想情况下层厚大小为1毫米。使用三点热塑性口面患者仰卧位模拟。最近，通过定制的头部模具和开放式面罩实现了固定(CDR Systems, Calgary, Alberta, Canada)。通过整个大脑和脑干进行1毫米层厚的CT扫描，并进行IV对比，图像与MRI融合。尽一切努力在SIM后1周和治疗开始的2周内获得MRI。
对于新诊断的胶质母细胞瘤患者，我们采用剂量雕刻技术。对强化肿瘤以小的边缘扩展外放，行剂量递增，同时也保证了较低的剂量传递到与肿瘤一致的T2高信号区域（Enhancing tumor with a small margin is dose escalated, while also ensuring lower dose delivery to areas of T2 hyperintensity consistent with tumor.）。使用不同的方法和剂量，并仔细考虑具体的解剖结构和浸润模式。在所有情况下，在确定靶区之前，在多学科环境下进行神经影像学仔细审查。眼睛、视神经、视交叉、脑干和脊髓的轮廓被视为危及器官，并考虑到先前的辐射过程中对这些结构的累积剂量限制。
通常使用逆向规划，在我院，我们使用VMAT技术进行交付。然而，使用传统的IMRT或3D适形方法或使用伽玛刀或射波刀平台可以安全地进行大分割RT。图像引导，日常锥形束CT和实时运动跟踪是至关重要的。在我们医院，每天或每隔一天，使用具有机载成像功能的瓦里安TrueBeam直线加速器进行治疗。病人首先按常规使用室内激光和手动转换。如果使用CDR头架，则使用光学表面成像程序(optical surface imaging program)(AlignRT, VisionRT, London, UK)与具有六自由度的治疗床结合使用，以纠正平移和旋转位移。同步化疗的时机是可变的，应根据医疗机构的实践和经验制定。
图1 58岁，男性，WHO四级恶性胶质瘤，切除并同步放化疗。2年后复发，接受肿瘤部分切除术治疗。建议患者术后行大分割放疗。大脑磁共振成像(a)用于治疗计划目的。患者在CDR头部框架中进行模拟(b)。来自定位MRI的图像与来自模拟的CT图像进行融合，以帮助靶区勾画(c)。GTV -蓝色;PTV-红色。
4毒性与管理
治疗对大脑的急性副作用包括局部皮肤红斑、脱发、疲劳和轻度头痛（localized skin erythema, alopecia, fatigue, and mild headache）。皮肤效果可以用无香味、无颜色的保湿霜来控制。轻度头痛可以用非处方药物控制。在再程照射的情况下，可能会发生永久性脱发。
不太可能出现的急性副作用包括需要麻醉药物治疗的头痛、恶心、呕吐、现有神经症状的恶化和新的局灶性神经症状的发展。围绕这些影响的病理生理学几乎总是由于急性辐射诱发的炎症反应。在这种情况下，应考虑使用地塞米松片，然后逐渐减少剂量。
同步使用时，贝伐单抗的作用可能抵消急性炎症和放射性坏死的体征和症状，并减少对皮质类固醇的需求。
可能的但不太可能的长期副作用包括记忆或认知功能的改变，脑白质改变和放射性坏死。症状性放射性坏死的风险估计小于10%。对某些对类固醇药物难以治疗的有症状的放射性坏死患者，应考虑手术切除。放射性坏死的风险通常与辐照治疗体积成正比，因此在选择合适的患者和IG-HSRT的靶标体积时应进行临床判断。
5.争议和未来方向
尽管这些重要数据表明，对新诊断的胶质母细胞瘤行IG-HSRT，对小体积疾病具有良好的耐受性，并且在某些病例中有治疗应答和延长生存期的证据，但进展仍然很差。虽然在联合大分割RT和贝伐珠单抗的I期试验中有很好的结果，但最近发表的使用标准放化疗和贝伐珠单抗的III期试验未能显示出总体生存益处，并抑制了在先期背景下使用这种昂贵药物的热情。在先期背景下使用大分割可能会减少患者同时使用替莫唑胺治疗的时间，从标准方案的6周减少到大分割方案的1-2周。然而，相反地，免疫检查点抑制剂等新型疗法与大分割放射治疗结合时，其疗效可能会增强，或者相反，与延长放疗疗程相关的淋巴细胞减少可能会减弱免疫介导的肿瘤杀伤。
在复发性疾病背景下，使用IG-HSRT治疗有限体积疾病有一个坚定的理由，即使用每次分割高剂量治疗辐射抵抗性疾病，图像指导以确保准确的治疗提供，以及调强以帮助避免先前治疗的危及结构。特别是对于小体积疾病，IG-HSRT似乎具有良好的耐受性，需要手术干预的放射性坏死发生率低。
最近在成像方式方面取得的进展可能有助于区分放射性坏死和真正的肿瘤进展，如FDG或胆碱PET、灌注显像和对比减影显像（contrast subtraction mapping.）。但对复发患者的管理仍存在争议。需要进一步的研究来明确哪些患者应该接受手术切除、明确的再程照射、化疗或观察。同样，尚未确定靶向抑制剂、癌症疫苗、溶瘤病毒和免疫检查点抑制剂，无论是与放疗联合使用还是作为单一方式治疗，在复发性疾病中的作用。
