《Journal of Neurooncology》杂志2023 年7月20日在线发表 University of Pittsburgh Medical Center的Suchet Taori , Zhishuo Wei , Hansen Deng ,等撰写的《立体定向放射外科治疗胃食管癌脑转移患者Stereotactic radiosurgery for patients with brain metastases from gastroesophageal cancers》（doi: 10.1007/s11060-023-04392-6. ）。
背景与目的
尽管近年来全身系统性治疗取得了进展，仍不清楚胃食管癌（GE）脑转移患者的预后。作者介绍了使用立体定向放射外科(SRS)的大型单中心经验。
胃癌和食管癌(GE癌)分别是全球每年第5和第7位最常见的癌症。每年，胃癌是导致癌症死亡的第三大原因，而食管癌是导致癌症死亡的第六大原因。虽然肺癌(20-30%)和乳腺癌(10-15%)等癌症的脑转移较为常见，但GE癌的脑转移较为罕见。据报道，GE癌的脑转移率分别在1% - 2%和2-4%之间。目前GE癌脑转移的治疗包括手术、全脑放疗(WBRT)和立体定向放射外科(SRS)。尽管目前接受了全身治疗，但GE癌脑转移患者接受治疗后的中位生存期分别为2.4个月至6个月和4-5个月。
SRS已被有效地用于治疗脑转移瘤，并在许多其他原发癌中取得了较高的肿瘤局部控制率。由于GE肿瘤脑转移罕见，很少有研究探讨SRS在这些患者治疗中的作用。随着全身性治疗的不断进步，以大脑为中心的医疗变得越来越重要。笔者介绍了一项大型单中心应用SRS治疗GE脑转移瘤的经验。
方法:
回顾性分析71例接受伽玛刀SRS治疗的胃食管癌患者的临床资料，其中男性64例(90.14%)。共治疗243个脑转移灶，每例患者中位转移灶数为2个(1 - 21个)。中位年龄66岁(26 -85岁)，中位治疗日KPS 80分(50-100分)。中位累积肿瘤体积为6.7 cc(0.27 -104.76)，中位单次边缘剂量为18 Gy (12- 20 Gy)。
纳入标准
回顾性分析71例胃癌患者(男64例，90.14%;7例女性，9.86%)，2000—2022年在匹兹堡大学医学中心(University of Pittsburgh Medical Center)接受了伽玛刀®SRS。由于解剖上的接近，GE癌症被一起检查。通过查阅病历和影像学资料，对患者的年龄、性别、KPS评分、组织学亚型、颅外转移癌状态、全身治疗方式和脑转移灶数目进行验证。本研究获得了机构伦理审查委员会批准。因为本研究是基于作为临床管理的一部分收集的病历分析，本研究免除知情同意。如有合理要求，可从通讯作者处获得数据。
中位诊断年龄为64(23 -84)岁，发现脑转移时中位年龄为66(26 - 85)岁。从确诊GE癌到发生脑转移的中位时间为13(0 - 307)个月。初诊时KPS评分50- 100分，中位值80分。原发癌病理类型为腺癌62例(87.32%)、鳞状细胞癌4例(5.63%)、混合型1例(1.41%)。4例(5.63%)患者的组织病理学信息无法获得。原发部位:食管59例(83.10%)，胃7例(9.86%)，胃食管结合部5例(7.04%)。14例(19.72%)患者同期接受全身治疗(11例为细胞毒性化疗;免疫治疗3例)。19例(26.76%)既往接受过全脑放疗(中位剂量32.5 Gy，分12次)。对于全脑放疗后出现新肿瘤形成的患者，给予SRS治疗。52例(73.24%)患者SRS治疗前未对颅内疾病进行治疗。27例(38.03%)患者在SRS时存在活动性全身疾病。(表1)。
SRS技术
我们的SRS程序已经在之前的出版物中有所记录。简而言之，在局部麻醉和静脉镇静的帮助下，将Leksell立体定向头架安装到每个患者的头部。所有患者均给予双倍剂量钆喷酸葡胺(469 mg/ml, 0.2 ml/kg)对比剂，然后进行高分辨率SPGR(扰相梯度回波稳态采集)头颅MRI扫描(1.5 mm层厚)。同时进行轴向快速自旋回波T2加权成像。根据具体单位的可用性，使用(医科达)伽玛刀Perfexion和ICON型。将立体定向图像加载到GammaPlan软件中，以创建针对所有可识别肿瘤的治疗计划。治疗前根据神经外科医师、放射肿瘤科医师和医学物理师的意见制定治疗计划.
243例GE脑转移瘤接受了SRS，中位肿瘤数为2(1 - 21，四分位数间距:1 ~ 4)个/例。每例患者GE转移灶的中位累积肿瘤体积为6.7 (0.27 -87.04,IQR: 2.57 ~ 12.26) cm3，中位累积V12为11.65 (1.14 -04.76,IQR: 5.39-18.96) cm3。中位肿瘤体积为0.48 (0.002 - 61.49,IQR: 0.1 -3.4) cm3。单次边缘剂量中位数为18 (12 -20,IQR: 16 ~ 19) Gy，最大剂量中位数为32 (20 - 40,IQR: 28 - 36) Gy，等剂量中位数为50% (40- 90,IQR: 50-60)。4例患者接受了多次SRS，其中3例患者接受了2次SRS, 1例患者接受了3次SRS。每例患者的中位累积肿瘤体积为41.01 cc(18.86 - 87.04)，多次SRS累积边缘剂量中位数为24 Gy (22 - 26 Gy)。(表2)。
临床和影像学随访
在SRS治疗后的第1年，每3个月对患者进行一次神经系统评估和重复影像学检查。根据神经肿瘤学标准中的疗效评估(Response Assessment in neurooncology Criteria)确定肿瘤缓解情况。肿瘤缓解定义为完全缓解、部分缓解(肿瘤体积缩小≥20%)或随访MRI显示肿瘤大小稳定。肿瘤体积增大20%定义为局部肿瘤进展延迟。远处肿瘤进展的定义为出现新的、未经治疗的转移性肿瘤。如果SRS治疗后1年未观察到肿瘤进展，我们将随访时间延长至每6个月1次。利用MRI评估不良辐射效应(AREs)，包括肿瘤周围反应性T2信号改变、可疑放射性坏死或延迟性囊肿形成。研究的主要终点是总生存期(OS，月)和肿瘤局部控制率(LTC， %)。其他终点包括远处肿瘤的发生和ARE的发生率。根据初始SRS日期、死亡或末次临床随访日期计算OS。根据初始SRS日期、局部肿瘤进展日期或末次影像学随访日期计算LTC。远处肿瘤的发生是从第一次SRS手术的日期开始计算，直到检测到远处新肿瘤。
结果:
SRS治疗后中位生存时间为7个月(1- 64个月)。末次随访时，54例(76.06%)患者死亡，其中8例(14.81%)因颅内转移死亡。4例(5.63%)患者在SRS治疗后2 - 13个月(中位时间8个月)出现局部肿瘤进展。10例(14%)患者在SRS治疗后中位时间4个月(范围:0 - 14个月)出现新发远处肿瘤。新发肿瘤采用全脑放疗(2例，20%)和重复SRS治疗(8例，80%)。一过性放射副反应发生率为8.45%。
总生存期
本组GE癌患者的中位生存期为7个月(1- 64个月)。至末次随访，54例(76%)患者死亡。8例(14.81%)患者因颅内转移进展死亡，27例(50%)患者因全身疾病死亡。19例(35.19%)死亡原因不明(无法获得死亡原因证明，末次MRI随访未见颅内进展)。中位OS为25(1 - 233)个月。SRS的12个月OS率为28.68%(图1和表3)。年龄>65岁，KPS> 70，存在活动性全身疾病，边缘剂量18 Gy，同时存在全身治疗。SRS时是否>2个脑转移灶、既往全脑放疗状态以及脑转移灶的累积体积>6.7 cc被检验为SRS总生存的预后因素。在单变量和多变量分析中，没有变量与总生存期显著相关。胃和食管原发灶患者的中位OS无差异(p=0.35, HR: 0.72, 95% CI: 0.29-1.78)(图1和表4)。
肿瘤局部控制
通过影像学检查，4例(5.63%)患者在初始SRS的中位时间8个月(范围2 - 13个月)出现局部肿瘤进展。3例患者仅接受重复SRS治疗。1例患者因疾病进展接受了再次SRS和延迟手术切除(表3)。12个月的局部肿瘤控制率为89.87%(图1)。在单变量分析中，SRS时超过2个脑转移瘤(p=0.02, HR: 10.76, 95% CI: 1.48-78.40)被发现是局部肿瘤进展的唯一显著预测因素。年龄》65岁、KPS》70、是否存在活动性全身疾病、边缘剂量、是否同时进行全身治疗、累积肿瘤体积》6.7 cc以及既往全脑放疗状态与局部肿瘤控制无关。胃癌和食管癌患者的局部肿瘤控制没有显著差异(p=0.43, HR: 3.21, 95% CI: 0.18-57.43)(表4)。
肿瘤远处控制
在MRI随访中，10例(14.08%)患者出现新的未治疗的颅内肿瘤。从SRS治疗到新发肿瘤的中位时间为4个月(范围:0 - 14个月)(表3)。
2例为分次WBRT, 8例为重复SRS。1年新发肿瘤控制率为74.60%(图1)。在单变量分析中，未同时接受全身治疗(p=0.03, HR: 3.82, 95% CI: 1.10-13.2)和SRS时肿瘤≤2个(p<0.01, HR: 8.96, CI: 2.13-37.7)被发现是较好的远处肿瘤控制的显著预测因素。年龄>65岁、KPS>;70、存在活动性全身疾病、边缘剂量18 Gy、脑转移灶累积体积6.7 cc和既往WBRT状态都是肿瘤远处复发的无关紧要的预测因素(表4)。在多变量分析中，未同时进行全身治疗(p=0.01, HR: 6.58, 95% CI: 1.55-27.0)和SRS时≤2个肿瘤(p《0.01, HR: 1.21, CI: 1.08-1.36)被发现是肿瘤远处控制的显著预测因素。原发性食管癌和胃癌患者的远处肿瘤控制没有差异(p=0.22, HR: 3.27, 95% CI: 0.05 - 21.35)(表4)。
放射副反应
5例(7.04%)患者在SRS治疗后发生了AREs(表3)。所有患者在MRI上均出现了瘤周脑白质改变增加，这些改变被解读为脑水肿增加。3例患者出现临床症状，从SRS到出现ARE的中位时间为6个月(2 - 27个月)。所有AREs均为一过性，但需要一个疗程的皮质类固醇治疗(3例患者)或口服维生素E+己酮可可碱(2例患者)。
讨论：
胃食管（GE）癌脑转移的性质
胃食管癌原发肿瘤脑转移罕见，文献报道食管癌原发肿瘤脑转移发生率为2-4%，胃癌原发肿瘤脑转移发生率为1-2%。尽管有罕见的鳞状细胞癌或混合性癌的报道，原发性GE组织学类型绝大多数为腺癌。Yoshida 等对17例原发食管癌脑转移患者进行了回顾性研究，报告原发癌诊断和脑转移的中位时间为12.3个月(范围:2-36个月)。Weinberg等(n=27)报道原发性食管癌确诊至脑转移的中位时间为5.6个月(范围:0 - 36.5个月)。在11例患者的病例系列中，Kasakura等报道了从原发性胃癌诊断到脑转移的中位时间为5.7个月(范围:0.1-43.7)。在本研究中，与文献一致，大多数患者的原发组织学类型为腺癌(87.32%)。我们的从确诊原发癌到发生脑转移的中位时间稍长(13个月;范围:0- 307)可能反映了全身性治疗的最新进展，而这些进展导致了诊断率的上升。
全脑放疗的作用
历史上，全脑放疗(WBRT)一直被提倡用于GE原发性脑转移患者的治疗。最近的研究表明，与WBRT相比，SRS在总生存期方面并无获益。在本研究中，SRS治疗前接受WBRT的患者与单纯SRS患者的OS无显著差异(p=0.8, HR: 1.06, 95% CI: 0.60 - 1.90)。然而，我们确实注意到，在生存超过1年的WBRT患者中，与弥漫性白质白质脑病相关的白质白质脑病未见于单纯SRS治疗的患者。此外，我们认为SRS的效用在于它的单次治疗性质。对于因系统性疾病而生存受限的患者，WBRT的长期风险相当低，因为患者生存时间不足以经历认知障碍等副作用。然而，与多次的WBRT相比，单次疗程的伽玛刀治疗，可以提高患者的生活质量，并使患者有更多的时间专注于全身性疾病的管理。
立体定向放射外科的作用
在这项经验中，我们注意到GE脑转移患者的中位总生存期仍然很差(7个月)，SRS治疗后的中位总生存期在1 - 6个月之间。由于这种疾病的罕见性，很少有高效能的研究检查SRS在治疗GE癌症脑转移中的作用。Bowden等报道了2014年之前在我们中心接受治疗的30例食管癌患者，SRS治疗后的中位生存期为4.2个月(范围:0.5-22个月)，12个月生存率为19%。他们还发现，SRS治疗时较高的KPS与较好的生存率相关。Park等回顾性分析了15例接受SRS治疗的原发性胃癌脑转移患者，报告中位总生存期为40周。在目前的71例脑转移患者的研究中，包括原发于胃癌和食管癌的患者，中位总生存期为7个月(0- 64个月)，12个月生存率为28.68%。也许在过去10年，全身性治疗的进展已经开始显示出总体生存期的获益。虽然在我们的研究中，已验证的胃肠道（GI）癌症GPA评分量表中的因素(KPS、年龄、是否有颅外转移和脑转移瘤数目)未被发现是总生存期的显著预测因素，但需要注意的是，我们的研究规模有限，仅报告了胃食管（GE）原发癌患者。因此，胃肠道(GI）癌症(包括原发于结肠、直肠、肝脏和胰腺的原发肿瘤)的GPA评分趋势可能不一定直接适用于一部分原发GE肿瘤患者。未来需要增加样本量的多中心研究来明确，并可能与GPA系统相确证，与GE原发癌生存相关的预后因素。
在研究SRS在脑转移瘤治疗中的作用时，肿瘤控制率很重要。末次随访时(未提供中位随访时间)，Bowden等报道SRS治疗后3个月局部肿瘤控制率为92%，Park等报道SRS治疗后3个月局部肿瘤控制率为93.33%。Han等对11例接受SRS治疗的原发胃癌脑转移瘤患者进行了回顾性分析，他们报告从SRS到局部控制失效的中位时间为9个月(95% CI: 4.2 - 13.8)。该研究12个月局部肿瘤控制率为89.87%，SRS至局部肿瘤进展的中位时间为8个月(2 - 13个月)。之前没有研究检查与SRS和GE原发的局部肿瘤控制相关的预后因素。在本研究中，SRS治疗时>2个的GE脑转移是与局部肿瘤控制相关的唯一显著变量(p=0.02, HR: 10.76, 95% CI: 1.48-78.40)。Bowden等报道末次随访时远处肿瘤控制率为87%，Han等报道远处肿瘤控制率为72.72%。12个月远处肿瘤控制率为74.60%，SRS至远处肿瘤进展的中位时间为4(0 - 14)个月。之前没有研究探讨与远处肿瘤控制相关的预后因素。在本研究中，在多变量分析中，未同时接受全身治疗(p=0.01, HR: 6.58, 95% CI: 1.55-27.0)和SRS时肿瘤≤2个(p=0.01, HR: 1.21, CI: 1.08-1.36)被发现是远处肿瘤控制的显著预测因素。
对于大体积脑转移瘤患者，伽玛刀大分割或分期SRS(间隔1-2周的放射外科治疗，每次治疗的边缘剂量较低)，最近被用于降低ARE的风险，同时保持肿瘤控制率。4例患者接受了多次SRS(2次:3例，3次:1例)，中位边缘累积剂量为24 Gy，中位累积肿瘤体积为41.01 cc。其中1例患者出现局部和新发肿瘤，未出现AREs。
放射副反应
Bowden等报道，中位处方边缘剂量为16.5 Gy(范围:12-20)时，ARE发生率为3.33%。在一项类似规模的研究中，Park等报道，中位处方边缘剂量为17 Gy(范围:14-23.6)时，可逆的ARE发生率为20%。Han等报道，接受中位边缘剂量20 Gy(范围:10-25)治疗时，18%的患者发生ARE。中位边缘剂量18 Gy (11 - 20 Gy)时，6例(8.45%)患者发生可逆性AREs;该值与文献一致。
局限性
本研究对在单中心收集的患者数据进行了回顾性分析。原发GE癌脑转移患者的疾病负荷、人口统计学特征以及既往治疗和生物学史有很大差异。此外，过去20年间全身性治疗方案的进步和巨大变化可能影响了我们关于生存的结论。
结论:
本组患者12个月局部肿瘤控制率为90%。放射副反应发生率罕见。中位生存期为7个月提示胃食管（GE）癌脑转移患者预后不良。
在本研究中，我们报告了SRS可以作为一种安全有效的治疗GE原发癌脑转移患者的选择。在本研究中，与已发表的文献相比，我们证明了总生存期的改善，以及较高的局部和远处肿瘤控制率。放射副反应的发生率很低，但得到了有效控制。仍需进一步多中心研究这些罕见脑转移瘤的规范化治疗方案。
