肥大细胞与肿瘤相互作用的复杂性
肥大细胞（Mast Cells，MCs）在肿瘤发展中的作用是双向的，既可以通过释放促血管生成因子（如VEGF）等促进肿瘤生长，也能通过免疫调节抑制肿瘤。文章中强调，肥大细胞在不同肿瘤类型和发展阶段中的作用可能因其所在的肿瘤微环境（Tumor Microenvironment，TME）而异。
肥大细胞（MCs）与恶性肿瘤关系的当前认识。组织驻留的肥大细胞以及可能的肥大细胞前体通过不同趋化因子和活性脂质的作用，被吸引到肿瘤生长部位。在肿瘤微环境（TME）的影响下，肥大细胞会改变其表型，转化为肿瘤相关肥大细胞（TAMCs），并分泌介质，促进新血管和淋巴管的生成、不同免疫细胞谱系的招募以及肿瘤组织的纤维化。这些介质还可能促进原发性肿瘤的转移。肥大细胞激活的最终结果可以是促肿瘤或抗肿瘤的，这取决于尚未明确的条件。
肿瘤微环境中肥大细胞的招募与作用机制
肥大细胞的迁移机制：肥大细胞最初是通过骨髓中的肥大细胞前体（mast cell progenitors，MCp）迁移至组织，并在局部环境中分化。肿瘤细胞可以分泌多种化学信号来吸引肥大细胞进入TME，包括： SCF/c-Kit通路：SCF是由多种肿瘤细胞分泌的趋化因子，能够激活c-Kit受体，启动一系列信号传导通路，如Src家族激酶的活化，促进肥大细胞迁移。此外，文章提到4.1R蛋白在肥大细胞向SCF趋化中的重要作用，它通过调控细胞骨架与膜蛋白的相互作用，促进细胞迁移。 CXCL12/CXCR4信号轴：CXCL12是另一种肿瘤分泌的趋化因子，通过与CXCR4受体结合，诱导肥大细胞向肿瘤部位迁移。在胰腺癌和胃癌等肿瘤中，阻断CXCR4的活性能够显著减少肥大细胞的迁移，从而抑制肿瘤的进展。 促血管生成和纤维化：肥大细胞通过释放一系列促血管生成因子，如VEGF、PDGF和bFGF，直接参与了肿瘤内新生血管和淋巴管的形成。这不仅为肿瘤生长提供了足够的氧气和营养，还通过增强肿瘤的转移潜能，加剧了肿瘤的恶性程度。肥大细胞的这些作用在包括肺癌、乳腺癌和胃癌在内的多种癌症中都有所观察到。
肥大细胞（MCs）中导致VEGF合成和分泌的信号通路。在不同的刺激（其中一些存在于肿瘤微环境中）下，肥大细胞分泌VEGF以促进新血管的形成。研究发现，肿瘤微环境或其他条件下产生的多种配体通过控制VEGF合成和释放的多个步骤诱导肥大细胞中VEGF的合成。单体IgE与FcεRI的结合以及抗原依赖的受体交联通过Fyn酪氨酸激酶的激活产生活性氧（ROS），促进VEGF转录本的积累，并通过VEGF mRNA的内部核糖体结合位点（IRES）进行翻译。IL-33和IL-6受体以及PGE2受体的激活也能诱导肥大细胞中VEGF的产生。低水平的电离辐射同样能够引发肥大细胞中VEGF的合成，这一现象有助于恢复受损组织中的血管。肿瘤微环境中的缺氧或其模拟剂氯化钴（CoCl2）通过HIF-1α的稳定促进VEGF的转录。参与肥大细胞VEGF合成的其他细胞内通路还需要细胞内钙水平升高和蛋白激酶C（PKC）的激活。
肥大细胞的定位与肿瘤预后之间的关系
瘤周肥大细胞：在某些肿瘤中，肥大细胞主要分布于瘤周区域（peritumoral zones）。如在胃癌、肝癌和胰腺癌中，瘤周肥大细胞的高密度与不良预后相关。这些细胞通过促进纤维化和血管生成，帮助肿瘤逃避免疫监视，推动肿瘤恶化。 瘤内肥大细胞：瘤内肥大细胞（intratumoral MCs）的功能更为复杂。在肺腺癌等癌症中，瘤内肥大细胞与不良预后相关，而在前列腺癌中，瘤内肥大细胞的存在则与更好的预后相关。文章列举了一些具体的实验研究，例如在前列腺癌中，瘤内肥大细胞通过分泌基质金属蛋白酶MMP-9促进血管生成，抑制肿瘤转移，并与较低的肿瘤复发风险相关。
肿瘤微环境对肥大细胞功能的调节
由生物活性脂质激活的信号通路诱导肥大细胞（MCs）的迁移。肿瘤细胞分泌的不同生物活性脂质通过激活信号通路，诱导肥大细胞向实体肿瘤迁移，这些信号通路导致肌动蛋白细胞骨架的重排。这些通路由溶血磷脂酸（LPA）、鞘氨醇-1-磷酸（S1P）、溶血磷脂酰肌醇（LPI）、花生四烯酰胺（AEA）、2-花生四烯酰甘油（2-AG）、磷脂酰乙醇胺（PEA）和前列腺素E2或D2（PGE2或PGD2）与各自的G蛋白偶联受体（GPCRs）结合启动。这些受体通过激活异源三聚体G蛋白（Gi、Gq/11、G12/13）启动经典的信号级联反应，主要由Rho和Rac家族的小GTP酶和磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）调控。此外，还需要磷脂酶C（PLC）的激活和钙动员（更多细节见正文）。生物活性配体对肥大细胞转录组的修饰及其各自GPCR对肥大细胞表型的影响仍需进一步分析。
缺氧的影响：缺氧是肿瘤微环境中的常见现象，氧气的不足激活了HIF-1通路，调控多种与生存、凋亡和代谢相关的基因表达。文章提到，缺氧不仅通过HIF-1α的稳定化影响肥大细胞的存活和分泌活性，还通过促进活性氧（ROS）的生成，调控细胞内钙离子水平。这一过程最终可能导致肥大细胞释放更多促血管生成因子，并增加肿瘤的进展速度。 肿瘤微环境（TME）影响下，肥大细胞（MCs）可能向MC1和MC2表型极化。位于正常器官中的肥大细胞通过感知组织特异性分子的产生，与周围细胞建立通讯。这种相互作用允许肥大细胞产生有限数量的介质，有助于维持组织稳态（左图）。在TME中的极端条件影响下（如缺氧、氧化环境和高浓度腺苷），肥大细胞发生变化，包括细胞内活性氧（ROS）水平升高，L型电压依赖性钙通道（LVDCC）从LAMP2阳性储存体转移到细胞膜，并可能发生表观遗传和转录修饰。当前对肥大细胞在肿瘤生长中作用的各种实验观察解释，包括其可能至少分化为两种不同的表型，分别为MC1（抗肿瘤）和MC2（促肿瘤）（右图）。 生物活性脂质的作用：肿瘤细胞和肿瘤微环境中的其他细胞能够分泌多种生物活性脂质，如S1P、LPA和PGE2，这些脂质通过激活肥大细胞上的G蛋白偶联受体（GPCRs）来调控其迁移和功能。 S1P与肥大细胞的迁移：S1P通过S1PR1受体诱导肥大细胞的趋化，并通过S1PR2调节其去颗粒化，促进炎症反应和肿瘤血管生成。这表明S1P在肿瘤微环境中不仅是肥大细胞的关键趋化因子，还通过调节其分泌功能推动肿瘤进展。 LPA的作用：LPA是一种通过ATX/LPA轴合成的脂质分子，能够通过LPAR1-5等受体介导肥大细胞的迁移和促炎功能。LPA在多种肿瘤（如乳腺癌、前列腺癌和黑色素瘤）中被高度表达，研究表明其能够通过调控细胞骨架重排和极化，增强肥大细胞的迁移能力。
低氧条件下肥大细胞（MCs）发生的分子变化示例。L型电压依赖性钙通道（LVDCC）的Cav1.2亚基与含有LAMP2的囊泡相关联，并转移至细胞膜。将骨髓来源的肥大细胞（BMMCs）暴露于低氧条件（1% O₂）下24小时。之后，按照标准方法收集并固定细胞，使用特异性抗体和共聚焦显微镜观察LVDCC的Cav1.2亚基和溶酶体标志物LAMP2的定位。图中展示了至少五个不同BMMC培养物的代表性图片，并放大了选定部分（白色矩形）。照片由AIS拍摄。比例尺 = 2微米。
肥大细胞的功能极化与肿瘤中的双重角色
肥大细胞在不同肿瘤微环境中的功能极化类似于巨噬细胞的M1/M2模式：
MC1型（抗肿瘤表型）：MC1型肥大细胞表现为低IL-10表达和高促炎细胞因子分泌（如TNF-α、IL-6），能够招募并激活其他免疫细胞（如巨噬细胞和T细胞），从而增强肿瘤内的免疫监视，抑制肿瘤生长。文章指出，这种表型的肥大细胞在大肠癌和肺癌等癌症中的抗肿瘤作用得到了验证。 MC2型（促肿瘤表型）：与之相对，MC2型肥大细胞表现为高IL-10和TGF-β表达，抑制局部的免疫反应，并通过促进Tregs等免疫抑制细胞的招募，帮助肿瘤逃避免疫监视。此外，文章指出，MC2型肥大细胞与肿瘤纤维化和血管生成密切相关，在乳腺癌和胃癌中，这类细胞的高密度与不良预后呈正相关。
针对肥大细胞的肿瘤治疗策略
由于肥大细胞在肿瘤中的双重作用，它们也成为了潜在的治疗靶点。文章提到了几种可行的策略：
抑制肥大细胞的招募：通过阻断SCF/c-Kit和CXCL12/CXCR4等趋化因子的信号传导，可以有效减少肥大细胞进入肿瘤微环境，降低其促肿瘤作用。 靶向肥大细胞的活化：针对肥大细胞的活化机制开发的抑制剂，例如c-Kit抑制剂（如伊马替尼），已显示出抑制肿瘤生长的潜力。通过抑制肥大细胞释放VEGF、IL-6等促肿瘤因子，可以有效遏制肿瘤血管生成和免疫抑制。
参考文献
