一文搞懂细胞周期检查点

文摘   2024-11-09 06:07   德国  

细胞周期阶段与检查点

  • G1 期:细胞增大并为 DNA 复制作准备。
  • S 期:DNA 复制。
  • G2 期:进入分裂前的准备期。
  • M 期:有丝分裂,细胞分裂成两个子细胞。

在 G1/S、G2/M 和 M 期转换点处,细胞周期存在三个关键检查点,分别评估细胞环境、DNA 完整性和染色体排列,以确保细胞分裂的正常进行。

G1/S 检查点(限制点/ DNA 损伤检查点)

G1/S 检查点主要检测细胞的外部环境、DNA 的完好性,是细胞周期中第一个关键的控制点。此检查点的启动与肿瘤抑制基因 p53 密切相关。

  1. DNA 损伤感应
  • ATM 和 ATR 激酶是关键的 DNA 损伤感应分子,分别响应双链断裂和单链损伤。
  • 信号传导
    • ATM 和 ATR 激活 Chk2 和 Chk1 激酶。
    • Chk2 激酶磷酸化并激活 p53,从而稳定 p53 水平。
  • p53 作用
    • p53 促进 p21 蛋白的表达,p21 是一种 CDK 抑制剂(CDKI),它能够抑制 Cyclin D/CDK4 和 Cyclin E/CDK2 复合物。
    • 抑制 Cyclin/CDK 活性会阻止细胞从 G1 进入 S 期,从而为 DNA 修复提供时间。
  • 修复与凋亡
    • 若 DNA 修复失败,p53 启动凋亡途径,以确保有缺陷的细胞不会继续分裂。

    G2/M 检查点

    G2/M 检查点在进入有丝分裂前评估 DNA 是否完成复制,确保无损伤或突变。

    1. DNA 损伤和未复制的 DNA 检测
    • ATM 和 ATR 激酶监测 DNA 复制完成情况并检测损伤。
  • 信号传导
    • ATM/ATR 激活 Chk1 激酶,Chk1 抑制 Cdc25 磷酸酶的活性。
    • Cdc25 负责去磷酸化和激活 Cyclin B/CDK1 复合物,抑制 Cdc25 使 Cyclin B/CDK1 无法激活,从而阻止细胞进入 M 期。
  • p53 的作用
    • Chk1 激活 p53,p53 通过 p21 抑制 Cyclin B/CDK1,进一步强化 G2/M 检查点的功能。
  • 结果
    • 如果 DNA 损伤能够修复,细胞周期继续。
    • 若损伤过于严重,细胞可能通过凋亡途径被清除。

    肿瘤治疗中的应用

    • Chk1 和 Chk2 抑制剂
      • 抑制 Chk1 和 Chk2 可以破坏癌细胞的 G2/M 检查点,使其在 DNA 损伤状态下进入分裂,从而加剧癌细胞的 DNA 损伤,导致细胞凋亡。常见的 Chk 抑制剂有 AZD7762 和 UCN-01。
    • Cdc25 抑制剂
      • Cdc25 是 Cyclin/CDK 复合物的重要激活因子,抑制 Cdc25 能够延迟或阻止癌细胞进入 M 期,从而减少细胞增殖。例如 NSC663284 是一种有效的 Cdc25 抑制剂。

    M 期检查点(纺锤体组装检查点)

    M 期检查点确保染色体在细胞分裂时正确分离,防止染色体数目异常。

    1. 纺锤体附着检测
    • 通过 Mad1 和 Mad2 等蛋白质检测纺锤体是否附着不当。
  • 信号传导
    • Mad2 激活 APC 抑制,APC 负责降解 Securin,以释放 Seperase 从而启动染色体分离。
    • 当纺锤体没有正确附着时,Mad2 抑制 APC,防止 Securin 被降解,从而阻止分裂。
  • 拉力检测
    • 动粒区蛋白检测染色体的拉力,确保每个姐妹染色单体附着在不同的纺锤体上。
  • 结果
    • 若染色体正确排列并附着,APC 激活,启动分裂。
    • 若纺锤体组装错误,细胞周期暂停,直到修复完成。

    肿瘤治疗中的应用

    • 纺锤体毒素
      • 例如紫杉醇(Paclitaxel)和长春碱(Vincristine),这类药物干扰纺锤体微管的形成,触发 M 期检查点,使癌细胞无法完成分裂。
    • APC 抑制剂
      • APC 抑制剂(如 ProTAME)可阻止癌细胞在 M 期后期分裂,阻断癌细胞增殖。


    关键分子靶标与药物开发

    ATM 和 ATR

    • ATM 抑制剂:对修复 DNA 双链断裂的 ATM 激酶进行抑制,可以增强癌细胞对放疗和化疗的敏感性,因为癌细胞失去了有效修复 DNA 的能力。常见的 ATM 抑制剂包括 KU-60019。
    • ATR 抑制剂:ATR 在单链 DNA 损伤修复中起重要作用,ATR 抑制剂如 VE-822(Berzosertib)可以破坏癌细胞的 DNA 损伤修复途径,尤其是对 p53 缺失的癌细胞。

    Chk1 和 Chk2

    • Chk1 和 Chk2 是细胞应对 DNA 损伤的重要蛋白。Chk 抑制剂能够使癌细胞在修复不完全的情况下继续分裂,从而增加癌细胞死亡。临床上 Chk1/2 抑制剂被用于联合 DNA 损伤剂(如顺铂或紫杉醇)治疗多种癌症。

    Cyclin/CDK 抑制剂

    • CDK4/6 抑制剂:适用于 HR+ 和 HER2- 乳腺癌,如 Palbociclib、Ribociclib,通过抑制 Cyclin D/CDK4/6,阻止细胞进入 S 期。
    • CDK1 抑制剂:因为 CDK1 是细胞从 G2 进入 M 期的关键,在某些癌症中抑制 CDK1 可以有效阻断癌细胞分裂。

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    Dr Leo
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