善变的免疫细胞 —— 巨噬细胞极化

文摘   2024-10-05 04:33   德国  

什么是巨噬细胞极化?

指巨噬细胞在特定时间和环境中受到的激活状态,这一状态反映巨噬细胞如何响应微生物、组织损伤和环境信号。巨噬细胞并非静态的细胞,它们能够根据不同的信号调整自身的功能,展现高度的可塑性。

  • 极化并非固定状态,巨噬细胞会持续接收并整合来自外界的多种信号。
  • 极化过程涉及复杂的分子机制,这些机制调控巨噬细胞在生理和病理情况下的作用。

极化的类型

M1型巨噬细胞(经典激活)
  • 激活机制:由Toll样受体(TLR)和干扰素γ(IFN-γ)信号诱导,通常发生在细菌感染或胞内病原体的免疫反应中。
  • 功能:M1型巨噬细胞具有强大的抗菌和促炎功能,能够通过释放促炎性细胞因子(如TNF-α、IL-1β、IL-6等)以及产生活性氧(ROS)和一氧化氮(NO)来直接杀伤病原体。
  • 特征:通常标志物包括iNOS(诱导型一氧化氮合酶)、TNF、IL-12、IL-6等。
M2型巨噬细胞(替代性激活)
  • 激活机制:主要由IL-4、IL-13等Th2细胞因子诱导,通常与抗蠕虫免疫、组织修复和过敏反应相关。
  • 功能:M2型巨噬细胞偏向组织修复和抗炎反应,能够通过释放抗炎性细胞因子(如IL-10)和促修复因子(如Arginase-1, Arg1,纤维连接蛋白1, Fizz1)来减少组织损伤和促进伤口愈合。
  • 特征:典型标志物包括Arg1、CD206、Fizz1、Ym1等。

极化在炎症中的作用

自限性炎症(Resolving Inflammation)

过程:在自限性炎症中,巨噬细胞参与了病原体的清除、组织修复和最终的炎症消退。在这个过程中,巨噬细胞可以在多个阶段发挥作用:

    1. 炎症反应初期:组织驻留巨噬细胞被激活,产生炎症因子,吸引中性粒细胞和单核细胞。
    2. 炎症中期:单核细胞从血液中招募到受损部位,分化为巨噬细胞,帮助清除病原体和组织碎片。
    3. 炎症后期:巨噬细胞通过分泌促修复因子,促进组织的再生和修复。
    4. 炎症消退:部分巨噬细胞被清除或迁出,组织恢复到平衡状态。
    非消退性炎症(Nonresolving Inflammation)

    在癌症、慢性炎症或自身免疫疾病中,持续存在的刺激会使炎症反应无法消退。巨噬细胞不断招募并维持在炎症部位,形成一种病理性环境,促进疾病进展。例如:

      • 肿瘤相关巨噬细胞(TAMs):表现为M2样极化,促进肿瘤的血管生成、抑制免疫反应,并为肿瘤提供生存环境。
      • 慢性炎症:如类风湿关节炎等疾病中,巨噬细胞持续处于M1极化状态,导致组织的慢性破坏。

    巨噬细胞极化的调控机制

    外源性途径(Extrinsic Pathways)

    细胞因子:最常用于体外实验中诱导巨噬细胞极化。M1型通常由IFN-γ和TLR激动剂(如LPS)诱导,M2型则由IL-4和IL-13诱导。

    非细胞因子途径:如低氧环境和肿瘤微环境中的乳酸积累,也可以影响巨噬细胞的极化。

    内源性途径(Intrinsic Pathways)

    发育来源:巨噬细胞可来自胚胎时期或骨髓。胚胎来源的巨噬细胞在组织中驻留,参与早期组织的修复和发育。骨髓来源的单核细胞在需要时被动员至炎症部位,并转化为巨噬细胞。

    代谢调节:巨噬细胞的代谢状态对其极化具有重要影响。M1型巨噬细胞依赖糖酵解,而M2型则偏向脂肪酸氧化和线粒体氧化磷酸化。

    巨噬细胞存活与细胞因子

    CSF-1和GM-CSF 是巨噬细胞存活的关键调节因子:
      • CSF-1:对所有巨噬细胞都有影响,维持其生存和增殖。
      • GM-CSF:对肺泡巨噬细胞尤为重要,维持其在感染后的增殖和存活。

    这些细胞因子通过阻止细胞凋亡,延长巨噬细胞的存活,并通过调节极化状态来增强巨噬细胞的功能。

    分子机制及基因调控

    在极化过程中,多个关键转录因子和信号分子发挥重要作用:

    M2极化的分子调控:STAT6、IRF4、PPARγ等是关键的转录因子,这些基因的缺失将导致M2型巨噬细胞的丧失。

    M1极化的分子调控:NF-κB、STAT1、IRF5等信号途径是M1型巨噬细胞的核心调控因子。

    此外,多个代谢调控因子(如AMPKα1)以及微RNA(如miR-21, let-7c)在极化过程中发挥了调节作用,影响了巨噬细胞的表型和功能。

    TNF is a major anti-M2 factor.


    巨噬细胞在疾病中的作用

    • 癌症:肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)通常呈M2型极化,促进肿瘤生长、免疫逃逸以及肿瘤转移。
    • 代谢性疾病:如肥胖,M1型巨噬细胞的积累导致慢性炎症和胰岛素抵抗。
    • 自身免疫性疾病:如类风湿关节炎,M1型巨噬细胞过度活化,造成关节的持续性破坏。

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    Dr Leo
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