TGF-β信号通路概述
TGF-β的结构与功能： TGF-β是一种分泌性多肽类细胞因子，在细胞之间作为信号分子发挥作用。 其成熟形式由两个相连的TGF-β单体组成，并通过二硫键形成二聚体。 主要功能：调控细胞增殖、分化、迁移及细胞外基质生成。TGF-β的作用通常具有双重性，在不同的生理或病理状态下产生不同效应。 信号通路的主要参与分子： 包括TGF-β配体、不同类型的受体（R1、R2、R3）、SMAD家族蛋白（SMAD2/3、SMAD4、SMAD6/7），以及一系列在信号传递中起调节作用的核内因子和转录因子。
TGF-β信号传递的受体类型
类型III受体（R3） R3负责TGF-β信号的初始结合，是结合力较强的“捕获受体”。 将TGF-β配体传递给类型II受体（R2）时，R3并不直接参与信号传递，但起到信号传导起始的关键作用。 类型II受体（R2） 定位：R2受体是已被磷酸化的丝氨酸/苏氨酸激酶。 作用机制：R2受体与TGF-β结合后，通过磷酸化类型I受体（R1），将信号传递至R1并启动下游反应。 特点：TGF-β信号传递的起点位于R2受体，因此它在信号传递的整个过程中处于核心地位。 类型I受体（R1） R1并不直接结合TGF-β配体，而是通过与R2受体接触而被磷酸化。 一旦R1被磷酸化，便激活下游SMAD蛋白，继续向细胞核传递信号。 信号启动位置：R1受体的磷酸化标志着信号从膜到核的跨越，是信号传递的关键步骤。
信号传递的关键蛋白：SMAD蛋白
SMAD家族蛋白的分类和功能
激活R-SMAD：SMAD2和SMAD3与磷酸化的R1受体结合，接受磷酸化激活。 SMAD复合物形成：被激活的SMAD2或SMAD3与SMAD4（Co-SMAD）结合，形成二聚体或三聚体复合物。 进入细胞核：SMAD复合物通过核定位信号进入细胞核，与特定DNA序列结合。 基因调控：在细胞核中，SMAD复合物激活或抑制特定基因的转录，完成TGF-β信号传递的最后一步。
TGF-β信号通路的调控机制
基因表达的开启与关闭： TGF-β信号通路的激活或关闭取决于SMAD复合物在细胞核中与何种因子结合。 开启信号：当SMAD复合物与正调控因子（如转录因子TF3）结合时，转录激活基因，通常促进细胞分化和基质生成。 关闭信号：当SMAD复合物与抑制因子（如Ski蛋白）结合时，基因组去乙酰化和异染色质化，导致基因表达关闭。 调控的分子机制： 核内不同的蛋白与SMAD复合物结合，影响染色质状态和转录因子的活性，使得基因表达的开关得以灵活控制，从而精确调节细胞的增殖、分化和修复过程。
负反馈调节：抑制性SMAD的作用
抑制性SMAD（I-SMAD） SMAD6和SMAD7是TGF-β信号通路的负反馈调控因子，能防止R-SMAD的激活。 作用机制： 生理作用：负反馈调节可防止TGF-β信号的过度活化，维持信号的稳态。
阻止磷酸化：SMAD7通过阻止R-SMAD的磷酸化，减少下游信号传递。 促进受体降解：SMAD7与R1、R2结合，可引导受体的泛素化，从而使其降解，降低细胞对TGF-β信号的敏感性。
细胞周期调控： TGF-β通过在细胞周期的G1至S期转换上起抑制作用，阻止细胞进入S期进行DNA复制。 具体机制：
抑制Cyclin D/CDK4复合物：TGF-β上调p15^INK4^表达，p15抑制Cyclin D/CDK4复合物的形成。 阻止Rb蛋白的磷酸化：Cyclin D/CDK4复合物无法激活Rb蛋白，从而阻止E2F释放，抑制细胞周期的进行。 结果：细胞停留在G1期，阻止不必要的细胞增殖，这一过程在抑制肿瘤发生方面尤为重要。
双重性作用： 早期：TGF-β在癌症初期具有肿瘤抑制作用，通过阻止细胞周期进展和诱导细胞凋亡抑制肿瘤生长。 晚期：在癌症晚期，TGF-β促进上皮-间质转化（EMT），增加细胞侵袭性和转移潜力。 上皮-间质转化（EMT）： EMT是细胞获得迁移能力的过程，其中上皮细胞失去与邻近细胞的连接，变成具有间质特征的细胞，增加了侵袭能力。 具体过程： 影响：TGF-β信号的重新激活或异常增加将加速肿瘤的转移和扩散，是癌症恶化的重要因素。
TGF-β激活多种基质降解酶，破坏细胞外基质，使癌细胞更易脱离原位。 激活细胞迁移相关基因，帮助癌细胞移动到其他组织部位。
纤维化形成的过程： 在器官受损时，TGF-β信号通路被激活，启动纤维细胞生成细胞外基质（如胶原蛋白），帮助修复受损组织。 持续活化的影响：过度的TGF-β信号会导致细胞外基质的过度沉积，形成纤维化疤痕。 主要影响的器官： 肺：在肺纤维化中，TGF-β引发的胶原沉积使肺组织僵硬，导致呼吸困难。 肝：在肝硬化中，TGF-β信号导致过量的胶原生成，使肝组织逐渐被疤痕组织替代。 肾：在肾纤维化中，TGF-β诱导间质细胞产生大量基质成分，导致肾功能下降。
参考文献
